佳學(xué)基因遺傳病基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)排名,三甲醫(yī)院的選擇

基因檢測(cè)就找佳學(xué)基因!

熱門搜索
  • 癲癇
  • 精神分裂癥
  • 魚鱗病
  • 白癜風(fēng)
  • 唇腭裂
  • 多指并指
  • 特發(fā)性震顫
  • 白化病
  • 色素失禁癥
  • 狐臭
  • 斜視
  • 視網(wǎng)膜色素變性
  • 脊髓小腦萎縮
  • 軟骨發(fā)育不全
  • 血友病

客服電話

4001601189

在線咨詢

CONSULTATION

一鍵分享

CLICK SHARING

返回頂部

BACK TO TOP

分享基因科技,實(shí)現(xiàn)人人健康!
×
查病因,阻遺傳,哪里干?佳學(xué)基因準(zhǔn)確有效服務(wù)好! 靶向用藥怎么搞,佳學(xué)基因測(cè)基因,優(yōu)化療效 風(fēng)險(xiǎn)基因哪里測(cè),佳學(xué)基因
當(dāng)前位置:????致電4001601189! > 檢測(cè)產(chǎn)品 > 遺傳病 > 神經(jīng)科 >

【佳學(xué)基因檢測(cè)】小腦共濟(jì)失調(diào)基因檢測(cè)

【佳學(xué)基因檢測(cè)】小腦共濟(jì)失調(diào)基因檢測(cè) 小腦性共濟(jì)失調(diào)(小腦共濟(jì)失調(diào)(CA))是一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其特點(diǎn)是肢體和眼球運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)受損以及言語困難。小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)的主要病理特征是

佳學(xué)基因檢測(cè)】小腦共濟(jì)失調(diào)基因檢測(cè)

小腦共濟(jì)失調(diào)基因檢測(cè)導(dǎo)讀:

小腦性共濟(jì)失調(diào)(小腦共濟(jì)失調(diào)(CA))是一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其特點(diǎn)是肢體和眼球運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)受損以及言語困難。小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)的主要病理特征是進(jìn)行性小腦萎縮。然而,在大多數(shù)情況下,其表型復(fù)雜,涉及多種神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。由于表型和遺傳異質(zhì)性顯著,小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)的診斷仍然具有挑戰(zhàn)性。在病因?qū)W上,小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)分為獲得性、散發(fā)性和遺傳性共濟(jì)失調(diào)。遺傳性共濟(jì)失調(diào)進(jìn)一步分為常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)(AD小腦共濟(jì)失調(diào)(CA),也稱為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào),SCAs)、常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)(ARCA)和X連鎖共濟(jì)失調(diào)。根據(jù)類似的臨床特征,還區(qū)分發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(EA)和痙攣性共濟(jì)失調(diào)(SPAX)。散發(fā)性共濟(jì)失調(diào),以前稱為特發(fā)性共濟(jì)失調(diào),是一種病因不明的小腦進(jìn)行性疾病,既非獲得性也非單基因遺傳。

小腦共濟(jì)失調(diào)基因檢測(cè)可以幫助我們了解哪些?

小腦性共濟(jì)失調(diào)(小腦共濟(jì)失調(diào)(CA))是一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其主要特征是肢體和眼球運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)受損以及言語障礙。小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)的核心病理機(jī)制是進(jìn)行性小腦萎縮;然而,在大多數(shù)情況下,其表型復(fù)雜,涉及多種神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。由于其表型和遺傳異質(zhì)性顯著,小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)的確診仍然具有挑戰(zhàn)性。在病因?qū)W方面,我們將小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)分為獲得性、散發(fā)性和遺傳性共濟(jì)失調(diào)。遺傳性共濟(jì)失調(diào)可以進(jìn)一步分為常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)(AD小腦共濟(jì)失調(diào)(CA),也稱為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào),SCAs)、常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)(ARCA)和X連鎖共濟(jì)失調(diào)?;谙嗨频呐R床特征,我們還區(qū)分發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(EA)和痙攣性共濟(jì)失調(diào)(SPAX)。散發(fā)性共濟(jì)失調(diào),以前被稱為特發(fā)性,是一種病因不明的小腦進(jìn)行性疾病,既非獲得性的也非單基因的。

串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增引起的小腦共濟(jì)失調(diào)

1991年,基因解碼的先期使用者在脆性X綜合征和脊髓延髓肌萎縮癥中發(fā)現(xiàn)了三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增,從而開啟了串聯(lián)重復(fù)疾病(TRD)的識(shí)別時(shí)代。人類大多數(shù)TRD是由短串聯(lián)重復(fù)序列(STR,也稱為微衛(wèi)星DNA)的擴(kuò)增引起的,這些STR由1-6 bp的重復(fù)DNA單位組成。由三核苷酸小腦共濟(jì)失調(diào)CAG重復(fù)擴(kuò)增引起的多聚谷氨酰胺疾病占據(jù)了TRD的大部分。在顯性遺傳的小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)中,小腦共濟(jì)失調(diào)CAG重復(fù)擴(kuò)增于1993年由神經(jīng)系統(tǒng)疾病的致病基因鑒定基因解碼在SCA1中被描述,隨后在齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(DRPLA)、SCA3、SCA2、SCA6、SCA7、SCA12和SCA17中也被發(fā)現(xiàn)。在隱性共濟(jì)失調(diào)中,1996年在Friedreich共濟(jì)失調(diào)(FRDA)中發(fā)現(xiàn)了一種GAA內(nèi)含子重復(fù)突變。迄今為止,由基因解碼發(fā)現(xiàn)的重復(fù)擴(kuò)增共濟(jì)失調(diào)至少有16種,它們被收錄了基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中,加速了基因檢測(cè)結(jié)果的判讀。這些致病性擴(kuò)增位于編碼或非編碼DNA序列中,包含3至6 bp的重復(fù)基序?;蚪獯a基因檢測(cè)的進(jìn)一步研究進(jìn)展顯示,2019年在小腦性共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)病變和前庭無反射綜合征(CANVAS)中發(fā)現(xiàn)了RFC1基因中的雙等位基因內(nèi)含子AAGGG重復(fù)擴(kuò)增。

表1:串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增性共濟(jì)失調(diào)

串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增性共濟(jì)失調(diào)

基因 重復(fù)基序 地區(qū) 臨床特征*
常染色體顯性
  SCA1 ATXN1 CAG 編碼 痙攣、周圍神經(jīng)病變、認(rèn)知能力下降
  SCA2 ATXN2 CAG 編碼 緩慢掃視眼球運(yùn)動(dòng)、周圍神經(jīng)病變、認(rèn)知能力下降、多巴胺反應(yīng)性帕金森病、肌張力障礙、舞蹈病
  SCA3 ATXN3 CAG 編碼 面部-舌側(cè)肌束震顫、錐體束征、帕金森病、周圍神經(jīng)病變、遠(yuǎn)端肌肉萎縮、眼球突出、自主神經(jīng)癥狀
  SCA6 CACNA1A CAG 編碼 晚發(fā)病,進(jìn)展緩慢,復(fù)視,前庭眼反射異常
  SCA7 ATXN7 CAG 編碼 視錐細(xì)胞-視桿細(xì)胞視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良,視力喪失,發(fā)病年齡和進(jìn)展速度差異很大
  SCA8 ATXN8OS and ATXN8 CTG and CAG 非編碼(CTG)、編碼(CAG) 掃描性構(gòu)音障礙,特征性言語緩慢,軀干蹣跚,進(jìn)展緩慢
  SCA10 ATXN10 ATTCT 非編碼 反復(fù)發(fā)作,進(jìn)展緩慢
  SCA12 PPP2R2B CAG 非編碼 上肢動(dòng)作性震顫、頭部震顫、細(xì)微帕金森癥、認(rèn)知和精神表現(xiàn)
  SCA17 TBP CAG and CAA 編碼 癡呆、精神癥狀、舞蹈癥、肌張力障礙
  SCA31 BEAN1 TAAAA, TAGAA, and TGGAA 非編碼 成人晚期發(fā)病,進(jìn)展緩慢,感覺正常
  SCA36 NOP56 GGCCTG 非編碼 神經(jīng)性聽力損失、舌肌顫動(dòng)和萎縮、上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累
  SCA37 DAB1 ATTTC 非編碼 疾病早期出現(xiàn)構(gòu)音障礙和異常垂直眼球運(yùn)動(dòng)
  DRPLA ATN1 CAG 編碼 舞蹈手足徐動(dòng)癥、癡呆、癲癇、肌陣攣、精神癥狀
常染色體隱性
  Friedreich ataxia FXN GAA 非編碼 感覺軸索性神經(jīng)病、下肢腱反射消失、脊柱側(cè)凸、肥厚性心肌病、高弓足、糖尿病
  CANVAS RFC1 AAGGG and AAAGG 非編碼 感覺神經(jīng)病或神經(jīng)元病、雙側(cè)前庭反射消失、慢性咳嗽、自主神經(jīng)功能紊亂
X連鎖
  FXTAS FMR1 CGG 非編碼 晚發(fā)性成人,意向性震顫,認(rèn)知能力下降

 

SCA脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、DRPLA齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮、CANVAS小腦性共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)病變、前庭反射消失綜合征;FXTAS脆性 X 相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征;*均患有小腦性共濟(jì)失調(diào)

TRD的流行病學(xué)研究顯示,它們是全球小腦性共濟(jì)失調(diào)(CA))的常見原因。Friedreich共濟(jì)失調(diào)(FRDA)是歐洲最常見的遺傳性共濟(jì)失調(diào),患病率為每100,000人中2-4人。脆性X綜合征相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征(FXTAS)是由FMR1基因中的三核苷酸CGG擴(kuò)增引起的,占成年發(fā)病且無家族史男性小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)患者的2%-4%。在初期基因解碼基因檢測(cè)中,發(fā)現(xiàn)22%的晚發(fā)型共濟(jì)失調(diào)病例帶有純合的RFC1五核苷酸擴(kuò)增,這不僅可表現(xiàn)為CANVAS,還可導(dǎo)致有限的周圍、前庭或小腦功能障礙。促腎上腺皮質(zhì)激素受體(SCAs)的總體患病率估計(jì)為1-3:100,000。全球最常見的SCAs是SCA3,其次是SCA1、SCA2、SCA6和SCA7。多聚谷氨酰胺促腎上腺皮質(zhì)激素受體(SCAs)可能占AD小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)約一半,但不同地理區(qū)域的發(fā)病率差異顯著。陽性家族史在研究中檢出擴(kuò)增的百分比顯著影響。盡管對(duì)小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)患者常規(guī)進(jìn)行最常見的SCAs重復(fù)擴(kuò)增篩查,但在有或無豐富家族史的個(gè)體中,檢出率范圍廣泛,從0%至18.9%不等。然而,在某些非家族性病例中,特別應(yīng)考慮檢測(cè)特定SCAs的重復(fù)擴(kuò)增,例如早發(fā)性共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良中的SCA7,晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)中的SCA6,以及緩慢進(jìn)展性共濟(jì)失調(diào)中的SCA8。

 

常規(guī)變異引起的小腦共濟(jì)失調(diào)

自20世紀(jì)90年代以來,佳學(xué)基因解碼基因檢測(cè)觀察到越來越多由各種基因序列和拷貝數(shù)變異(CNV)引起的新型小腦性共濟(jì)失調(diào)(CA)。最常見的遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)(ARCA)表型包括伴有眼球運(yùn)動(dòng)不能癥的共濟(jì)失調(diào)(AOA)和毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)(AT),這些表型在20世紀(jì)70年代和80年代有所區(qū)分。1995年,致病基因定位克隆技術(shù)確認(rèn)了AT的致病基因。同年,基因解碼基因檢測(cè)報(bào)道了維生素E缺乏癥伴有共濟(jì)失調(diào)(AVED)是由TTPA基因中的雙等位基因變異引起的。APTX和SETX基因的變異分別在2001年和2004年被發(fā)現(xiàn)與AOA相關(guān)。然而,直到新一代測(cè)序(NGS)技術(shù)的應(yīng)用,基因解碼基因檢測(cè)才能夠識(shí)別出許多新型遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào),其中大多數(shù)非常罕見。NGS技術(shù)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用表明,該方法在診斷多樣性神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面極為有效。從21世紀(jì)第二個(gè)十年開始,許多研究開始利用NGS技術(shù)對(duì)表現(xiàn)為各種共濟(jì)失調(diào)相關(guān)表型的患者進(jìn)行分子診斷和亞型致病基因鑒定診斷。主要采用了三種方法:靶向測(cè)序面板(分析有限數(shù)量的基因編碼外顯子和側(cè)翼內(nèi)含子)、全外顯子組測(cè)序(WES)和最近的全基因組測(cè)序(WGS)。在NGS技術(shù)推廣之前,患者通常需要接受大量標(biāo)準(zhǔn)化診斷測(cè)試。一般而言,常見的重復(fù)擴(kuò)增型小腦共濟(jì)失調(diào)必須通過靶向技術(shù)排除,因?yàn)镹GS技術(shù)無法可靠地檢測(cè)到這些變異。在一項(xiàng)探索性基因解碼分析,致病基因鑒定基因解碼分析了50名先證患者的118個(gè)已知和候選共濟(jì)失調(diào)基因,總體檢出率為18%,在青少年早發(fā)病且有陽性家族史的患者亞組中,檢出率高達(dá)75%。WES技術(shù)在兒童共濟(jì)失調(diào)患者中的應(yīng)用顯示成功率為46%。后續(xù)研究證實(shí),在早發(fā)型小腦共濟(jì)失調(diào)、近親家庭和有陽性家族史的患者中,可以達(dá)到比較來說更高比例的診斷率。然而,這類病例僅占小腦性共濟(jì)失調(diào)的少數(shù)。基于全基因測(cè)序和基因解碼技術(shù)的基因檢測(cè)可以將診斷率提高一倍。

 

下一代測(cè)序在兒童期小腦共濟(jì)失調(diào)中的應(yīng)用

關(guān)于下一代測(cè)序在兒童期小腦共濟(jì)失調(diào)中的應(yīng)用,研究表明NGS在小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)兒童和青少年群體中的實(shí)用性。盡管兒童期共濟(jì)失調(diào)的總體患病率相對(duì)較高,估計(jì)為每100,000名兒童中有26例,但其中相當(dāng)一部分可歸因于獲得性和混合病因,例如共濟(jì)失調(diào)性腦癱(CP)。關(guān)于所謂的CP病例是否由非進(jìn)行性腦損傷引起,是佳學(xué)基因解碼進(jìn)一步專注的領(lǐng)域。

兒童遺傳性共濟(jì)失調(diào)具有廣泛的表型和遺傳異質(zhì)性,通常是復(fù)雜表型的一部分,伴隨多種并發(fā)癥。共濟(jì)失調(diào)可能表現(xiàn)為先天性后腦異常(如Joubert綜合征、Dandy Walker畸形和小腦橋腦發(fā)育不全)、復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙(如MECP2障礙),或是各種代謝和線粒體疾病的征兆。特定的非共濟(jì)失調(diào)癥狀以及影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查的異常通常可以指導(dǎo)診斷,并實(shí)施有針對(duì)性的基因檢測(cè)。

在兒童共濟(jì)失調(diào)隊(duì)列中,NGS的診斷率(DR)從25%到80%以上不等,具體取決于研究組的選擇和NGS方法的類型(如面板測(cè)序與全外顯子組測(cè)序)。致病基因鑒定基因解碼分析了WES在兒童期發(fā)病的小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)中的效用,在28個(gè)家族中的13個(gè)家族獲得了分子診斷(DR = 46%)。其他采用基因解碼技術(shù)的檢測(cè)分析機(jī)構(gòu)報(bào)道了類似的結(jié)果,他們對(duì)小腦萎縮兒童進(jìn)行了評(píng)估,并報(bào)告了39%的成功率(28個(gè)家族中的9個(gè))。在84名兒科患者中應(yīng)用靶向共濟(jì)失調(diào)基因面板,25%的患者獲得了基因診斷。在近親家庭中,全外顯子組測(cè)序可以為高達(dá)80%的病例提供分子診斷,鑒定出發(fā)病的原因,以幫助阻斷遺傳。在一些系列研究中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)基因重復(fù)與伴有認(rèn)知障礙的先天性或嬰兒期發(fā)病的小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)有關(guān)。這些基因主要涉及離子通道編碼基因,如小腦共濟(jì)失調(diào)CACNA1A、小腦共濟(jì)失調(diào)CACNA1G、KCNC3和ITPR1,以及β-III血影蛋白基因SPTBN2,后者參與膜蛋白的運(yùn)輸和穩(wěn)定。所有這些基因與各種退行性和發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān),包括非進(jìn)行性或緩慢進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào),其發(fā)病可從嬰兒期延續(xù)至成年期。

關(guān)于NGS在早發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)(EOCA)中的應(yīng)用,更多信息來自對(duì)成人的大型系列研究,這些患者的癥狀在40歲之前開始出現(xiàn)。總體而言,這些研究顯示NGS的診斷率從21%到50%以上不等,具有與孟德爾遺傳相符的陽性家族史的患者分子診斷百分比更高。NGS研究結(jié)果總結(jié)了不同人群中EO小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)的最常見病因。根據(jù)基因解碼基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析,西方國(guó)家最常見的隱性共濟(jì)失調(diào)包括FRDA、痙攣性截癱7型(SPG7)、夏洛瓦-薩格奈常染色體隱性痙攣性共濟(jì)失調(diào)(ARSACS)、AOA2、SYNE1相關(guān)共濟(jì)失調(diào)、AT、AOA1和POLG相關(guān)共濟(jì)失調(diào)。此外,無論種族如何,Marinesco-Sjögren綜合征和AVED的發(fā)病率相對(duì)較高,后者在北非和地中海地區(qū)尤為常見。總體而言,這些疾病構(gòu)成了已知的100多種AR小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)病因中的大多數(shù)。雖然大多數(shù)病例發(fā)生在兒童和青少年時(shí)期,但成年期發(fā)病的情況也時(shí)有報(bào)道,特別是SPG7和SYNE1共濟(jì)失調(diào),它們通常表現(xiàn)為成人期發(fā)病。2019年,國(guó)際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)遺傳性運(yùn)動(dòng)障礙分類和命名工作組提出了一種修訂的AR小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)命名系統(tǒng),該系統(tǒng)基于表型前綴和基因名稱??傮w而言,62種以小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)為突出特征的疾病在命名時(shí)采用ATX做為前綴,而30種以小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)和共存的其他主要運(yùn)動(dòng)障礙為特征的疾病在命名時(shí)采用雙前綴命名法。同年,小腦和共濟(jì)失調(diào)研究協(xié)會(huì)工作組的共識(shí)聲明提出了59種原發(fā)性AR小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)的列表。這兩個(gè)分類都列出了許多其他可能以共濟(jì)失調(diào)為附加特征的疾病。成為更新的《人體基因序列變化與疾病表征》中的規(guī)范命名法。

 

下一代測(cè)序在成人小腦共濟(jì)失調(diào)中的應(yīng)用

在下一代測(cè)序(NGS)時(shí)代之前,SCA的基因診斷主要依賴于排除常見的小腦共濟(jì)失調(diào)CAG三核苷酸擴(kuò)增,這種方法可以診斷出大約一半的自發(fā)性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)(AD小腦共濟(jì)失調(diào)(CA))。隨著分子技術(shù)的進(jìn)步,已經(jīng)鑒定出多種新型SCA亞型和36種致病基因?;蚪獯a基因檢測(cè)通過結(jié)合面板測(cè)序和TaqMan聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè),研究了412例顯性遺傳小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)的先證者病例,這些病例的多聚谷氨酰胺SCA檢測(cè)結(jié)果為陰性,并報(bào)告了高發(fā)病率的通道病。發(fā)現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)CACNA1A基因的致病變異在這類患者中是最常見的SCA遺傳原因,其次是其他離子通道編碼基因,如KCND3、KCNC3和KCNA1。然而,盡管有陽性的一級(jí)家族史,仍有15%的病例檢測(cè)到相關(guān)的遺傳變異。同樣,另一位基因解碼分析顯示,在中國(guó)描述的最大樣本中,小腦共濟(jì)失調(diào)CAG重復(fù)擴(kuò)增陰性的顯性小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)的診斷率較低(9.8%)。在這項(xiàng)研究中,超過80%的480例無陰性家族史病例未能獲得基因診斷。這些結(jié)果表明,盡管有強(qiáng)烈的跡象表明遺傳因素在發(fā)病中起作用,但仍有相當(dāng)一部分小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)無法通過數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)找到發(fā)病原因,致病基因鑒定基因解碼增加了找出的比例,但在中國(guó)個(gè)人付費(fèi)的低價(jià)格習(xí)慣使得患者錯(cuò)失采用基因解碼基因檢測(cè)得到明確診斷的機(jī)會(huì)。因?yàn)閺膫€(gè)體意愿上講,個(gè)人付費(fèi)的受檢者在缺乏相關(guān)知識(shí)的情況下,極易選擇單一的突變類型或更簡(jiǎn)單更便宜的分析方法。值得注意的是,盡管通道病在加拿大和大部分歐洲地區(qū)的小腦性共濟(jì)失調(diào)中比較常見,但在中國(guó)和日本地區(qū)卻非常罕見,這可能解釋中國(guó)數(shù)據(jù)中更多獲得陰性結(jié)果的群體遺傳學(xué)原因。

大多數(shù)到共濟(jì)失調(diào)門診就診的成人患者癥狀發(fā)作較晚,并且沒有家族史。排除獲得性和遺傳性原因后,這些患者被歸類為散發(fā)性成人發(fā)病共濟(jì)失調(diào)(SAOA)。根據(jù)《神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病原因及基因檢測(cè)指南》,NGS方法可以在明顯SAOA患者中檢測(cè)到6%至33%的常規(guī)變異。共濟(jì)失調(diào)的基因解碼基因檢測(cè)對(duì)194例進(jìn)行性SAOA患者進(jìn)行了大規(guī)模篩查,查找201個(gè)共濟(jì)失調(diào)相關(guān)基因的致病變異,其中6%獲得了基因診斷。在致病基因鑒定基因解碼的深入分析中,對(duì)于40歲后發(fā)病的患者,外顯子組靶向捕獲測(cè)序的診斷率為6.4%。Klockgether和Giordano等人估計(jì),首先進(jìn)行常見串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增檢測(cè),然后進(jìn)行共濟(jì)失調(diào)特異性NGS組合檢測(cè),可對(duì)約20%的明顯SAOA患者進(jìn)行基因診斷。除了檢測(cè)極其罕見的單基因病因外,NGS基礎(chǔ)上的基因解碼基因檢測(cè)還總結(jié)了幾種與成人發(fā)病的小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)有關(guān)的常見基因,例如SYNE1、SPG7和ANO10。重要的是,大量被歸類為小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)的患者攜帶傳統(tǒng)上與遺傳性痙攣性截癱(HSP)相關(guān)的致病變異。這表明共濟(jì)失調(diào)和HSP在途徑和機(jī)制上可能存在相似之處,并產(chǎn)生了連續(xù)共濟(jì)失調(diào)-痙攣疾病譜的概念。

表 2:基因反復(fù)出現(xiàn)在幾組共濟(jì)失調(diào)患者中,并通過下一代測(cè)序檢測(cè)到致病變異

基因 遺傳命名法* 小腦共濟(jì)失調(diào)相關(guān)表型 (OMIM) 遺傳方式 典型臨床特征** 發(fā)病年齡
CACNA1A - 發(fā)作性共濟(jì)失調(diào) 2 型 常染色體顯性 功能喪失突變的表型異質(zhì)性高,包括:發(fā)作性和/或進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、偏癱性偏頭痛、癲癇性腦病、自閉癥、陣發(fā)性非癲癇事件 從嬰兒到成年
伴有進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)的家族性偏癱性偏頭痛 1 型
脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 6 型
ITPR1 - 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 15 常染色體顯性 進(jìn)展緩慢,蹣跚行走,上肢姿勢(shì)性震顫 平均 35 歲(范圍 18-66 歲)
脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 29,先天性非進(jìn)行性 進(jìn)展緩慢或無進(jìn)展,認(rèn)知缺陷 出生時(shí)發(fā)病
ATX-ITPR1 吉萊斯皮綜合征 常染色體顯性和常染色體隱性 部分無虹膜、肌張力低下、智力障礙 出生時(shí)發(fā)病
SPTBN2 - 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 5 常染色體顯性 進(jìn)展緩慢,意向性震顫,輕度面部肌顫搐;雜合突變也可導(dǎo)致先天性非進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào),伴有精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩 可變(從出生到50歲)
ATX-SPTBN2 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào),常染色體隱性遺傳 14 常染色體隱性 進(jìn)展緩慢、全面發(fā)育遲緩、認(rèn)知障礙 嬰兒期發(fā)病
SPG7 HSP/ATX-SPG7 痙攣性截癱 7 常染色體隱性遺傳(也有報(bào)道為常染色體顯性遺傳) 痙攣性截癱、振動(dòng)覺受損、視神經(jīng)萎縮、眼肌麻痹 平均 30 歲(范圍 11-72 歲)
ANO10 ATX-ANO10 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào),常染色體隱性遺傳 10(常染色體隱性遺傳小腦性共濟(jì)失調(diào) 3 型) 常染色體隱性 進(jìn)展緩慢、錐體束征、運(yùn)動(dòng)遲緩、高弓足、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累、癲癇、認(rèn)知能力下降 通常發(fā)生在成年期(從青少年到 27 至 53 歲之間)
SYNE1 ATX-SYNE1 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào),常染色體隱性遺傳 8;(常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào) 1 型) 常染色體隱性 純小腦綜合征,上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元特征,小腦認(rèn)知和情感綜合征,可能為早發(fā)性多系統(tǒng)疾病,伴有呼吸功能障礙和智力障礙 通常發(fā)生在成年期(6-45 歲)
SACS ATX/HSP-SACS 痙攣性共濟(jì)失調(diào),Charlevoix-Saguenay 型 常染色體隱性 周圍感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、下肢痙攣、髓鞘增生性視網(wǎng)膜纖維 通常發(fā)生在嬰兒期或幼兒期(范圍:0-40 歲)
SETX TX-SETX 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào),常染色體隱性遺傳,伴有軸索性神經(jīng)病 2 型(伴有眼球運(yùn)動(dòng)不能癥的共濟(jì)失調(diào) 2 型) 常染色體隱性 軸突感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、眼球運(yùn)動(dòng)不能癥(約一半患者)、血清甲胎蛋白濃度升高 平均 14 年(范圍 3-30 年)


小腦性共濟(jì)失調(diào)的未來基因檢測(cè)

盡管在異質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷中,NGS已得到廣泛應(yīng)用,但眾所周知,這些方法存在一些限制。多基因面板已被證明是一種有效的診斷工具,其相對(duì)較低的成本顯示出顯著的診斷效果。然而,它們分析的基因數(shù)量有限,這在復(fù)雜的共濟(jì)失調(diào)背景下可能引起重要問題。臨床表現(xiàn)可能與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病重疊,如腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、代謝紊亂、痙攣性截癱和智力障礙,因此典型的共濟(jì)失調(diào)特異性基因組可能無法捕獲致病變異。在這方面,以全外顯子組測(cè)序(WES)為基礎(chǔ)的致病基因鑒定基因解碼具有分析幾乎所有(近95%)蛋白質(zhì)編碼區(qū)序列的優(yōu)勢(shì)。最近,隨著NGS和生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析的不斷改進(jìn),WES在臨床環(huán)境中得到了廣泛應(yīng)用。

就共濟(jì)失調(diào)而言,NGS的主要限制在于無法檢測(cè)到由串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增和線粒體DNA數(shù)量變化引起的疾病。WES被認(rèn)為不能有效檢測(cè)深內(nèi)含子變異、拷貝數(shù)變異(CNV,定義為單個(gè)或更大的外顯子缺失和重復(fù))、平衡易位或復(fù)雜倒位以及低水平插入。在外顯子組富含GC區(qū)域的良好覆蓋方面也可能存在問題。然而,最近已經(jīng)有許多問題得到了解決。而基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)提供多基因面板和外顯子組測(cè)序,同時(shí)進(jìn)行mtDNA、CNV和選定深內(nèi)含子變異的分析,具有高效的捕獲和令人滿意的讀取深度。盡管CNV在進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)中只占少數(shù)變異,但它們的作用不容忽視。例如,致病基因鑒定基因解碼對(duì)260名共濟(jì)失調(diào)和/或痙攣性截癱患者進(jìn)行了WES,進(jìn)一步對(duì)代表性病例子集(n = 68)進(jìn)行了CNV和重復(fù)擴(kuò)增分析,發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)致病性CNV和一個(gè)三核苷酸擴(kuò)增。在另一個(gè)基因解碼檢測(cè)分析中,他們使用微外顯子組結(jié)合基于讀取深度的CNV檢查了一組33名患者,發(fā)現(xiàn)SETX基因中有兩個(gè)致病性CNV。雖然在常染色體隱性遺傳疾病中,通??梢酝ㄟ^第二等位基因中同時(shí)存在的SNV來輔助診斷,但未檢測(cè)到的CNV可能是導(dǎo)致假陰性結(jié)果的潛在原因,尤其是在具有新生顯性變異的病例中。多種NGS方法的組合,如外顯子組測(cè)序、靶向檢測(cè)、CNV和重復(fù)擴(kuò)增分析,可以在各種異質(zhì)性共濟(jì)失調(diào)隊(duì)列中提供超過50%的高診斷率,而這咱分析方法是高價(jià)位致病基因鑒定基因解碼的特點(diǎn)。事實(shí)證明,這個(gè)對(duì)于以找發(fā)病原因?yàn)槟康牡氖軝z者來說,更具有時(shí)效比,經(jīng)濟(jì)效益比。

對(duì)于原因不明的共濟(jì)失調(diào)患者,全基因組測(cè)序(WGS)可能是一個(gè)有前途的選擇。WGS旨在分析核DNA的所有編碼和非編碼序列,覆蓋了高達(dá)98%的整個(gè)人類基因組。相比之下,WES可以捕獲高達(dá)95%的外顯子組,而外顯子組僅占人類基因組的1%到2%。此外,WGS的覆蓋深度更加均勻,在檢測(cè)WES目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的SNV、小插入和缺失(indel)以及CNV方面比WES更為有效。事實(shí)上,數(shù)據(jù)表明,迄今為止,WGS相對(duì)于WES在診斷上的優(yōu)勢(shì)主要在于更好地檢測(cè)基因組編碼區(qū)域的變化。盡管如此,也已報(bào)道了由非編碼DNA序列變異引起的共濟(jì)失調(diào),例如與非編碼RNA RNU12相關(guān)的早發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)。確定深內(nèi)含子變異的致病性仍然是一個(gè)挑戰(zhàn),但隨著功能研究和生物信息學(xué)工具的進(jìn)一步改進(jìn),這種情況在未來可能會(huì)發(fā)生改變。

到目前為止,基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中只有少數(shù)研究評(píng)估了WGS在共濟(jì)失調(diào)中的效用。例如,Kang等人在對(duì)共濟(jì)失調(diào)患者進(jìn)行了WGS后,發(fā)現(xiàn)三分之一的個(gè)體中存在致病變異,這些患者的重復(fù)擴(kuò)增和多基因組合檢測(cè)結(jié)果為陰性。Kim等人研究了一組18例痙攣性截癱患者(伴或不伴共濟(jì)失調(diào)),報(bào)告診斷率為38.9%。然而,僅檢測(cè)到一個(gè)內(nèi)含子變異,而WES可能會(huì)漏掉這種變異。需要對(duì)更大的患者群體進(jìn)行進(jìn)一步研究,以確定WGS在共濟(jì)失調(diào)中的潛在益處。

對(duì)于共濟(jì)失調(diào)來說,使用WES和WGS檢測(cè)串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增的可能性特別高。傳統(tǒng)上,基于短讀測(cè)序的標(biāo)準(zhǔn)NGS技術(shù)無法檢測(cè)由最小擴(kuò)增引起的TRD,SCA6除外。近年來,已開發(fā)了多種算法來分析短讀NGS數(shù)據(jù)中的STR,并成功應(yīng)用于共濟(jì)失調(diào)患者?;仡櫺缘貞?yīng)用這些算法可以為NGS結(jié)果為陰性的個(gè)體提供診斷。此外,我們可以期待在未來發(fā)現(xiàn)新的導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)的擴(kuò)增。最近,結(jié)合非參數(shù)連鎖分析的WGS已經(jīng)鑒定出了CANVAS和晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)中的致病性重復(fù)擴(kuò)增。WGS還有助于發(fā)現(xiàn)幾種新的TRD,如良性成人家族性肌陣攣性癲癇、神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病和眼咽遠(yuǎn)端肌病等。目前,SCA包括多種類型,如SCA4、SCA25、SCA30和SCA32,它們的遺傳原因仍有待確定。隨著PacBio和Nanopore等新的分子技術(shù)的引入,可以對(duì)正常和擴(kuò)增的STR等位基因進(jìn)行更多的測(cè)序,未來可能會(huì)在重復(fù)擴(kuò)增障礙領(lǐng)域取得更多發(fā)現(xiàn)。

小腦共濟(jì)失調(diào)——采用單基因疾病檢測(cè)為什么存在嚴(yán)重不足

盡管先進(jìn)的基因技術(shù)應(yīng)用日益廣泛,但超過一半的小腦共濟(jì)失調(diào)(小腦共濟(jì)失調(diào)(CA))患者通過基于數(shù)所庫(kù)比對(duì)的基因檢測(cè)仍無法得到確診。對(duì)于癥狀晚發(fā)且沒有家族史的患者來說,確定疾病病因尤為重要,這類患者占了大多數(shù)小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)的病例?!赌X病發(fā)生的原因及其基因檢測(cè)》中說的“特發(fā)性晚發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)”曾廣泛用于沒有明顯獲得性或遺傳病因的個(gè)體。進(jìn)一步的研究使我們能夠?qū)⑿∧X多系統(tǒng)萎縮(MSA-C)患者與這一類病例區(qū)分開來,MSA-C是一種以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物為特征的獨(dú)立疾病實(shí)體。至于SAOA,其病因目前仍未明確。盡管SAOA患者表現(xiàn)出顯著的表型異質(zhì)性,但他們也具有一些共同的特征,例如神經(jīng)影像學(xué)上的孤立性小腦萎縮、錐體束征、踝反射缺失、振動(dòng)覺減弱和輕度泌尿系統(tǒng)癥狀。據(jù)基因解碼數(shù)據(jù),平均發(fā)病年齡為41歲至56歲,其病情進(jìn)展明顯慢于MSA-C。

據(jù)基因解碼的經(jīng)驗(yàn),一些散發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)患者可能是未確診的獲得性、自身免疫性或遺傳性病因的患者。隨著全基因組測(cè)序(WGS)的引入,基因解碼基因檢測(cè)有望識(shí)別出新的單基因病因,尤其是在早發(fā)性和家族性病例中。然而,相當(dāng)一部分散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)可能具有多因素或多基因背景。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)通過比較患者與人群對(duì)照的變異頻率來識(shí)別基因組風(fēng)險(xiǎn)變異。迄今為止,尚未有關(guān)于散發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)患者群體的GWAS發(fā)表。主要挑戰(zhàn)之一是GWAS需要大量的患者和對(duì)照,通常是數(shù)千個(gè)個(gè)體,在小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)中難以實(shí)現(xiàn)。此外,另一個(gè)挑戰(zhàn)是區(qū)分表型同質(zhì)的病例。至今,針對(duì)阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆等常見和復(fù)雜神經(jīng)退行性疾病的GWAS已鑒定出多種易感性變異,但其中大多數(shù)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的影響很小。在MSA中,GWAS尚未發(fā)現(xiàn)顯著的基因位點(diǎn),但檢測(cè)到了幾種潛在的變異,需要在更大的樣本集中進(jìn)行驗(yàn)證?;蚪獯a的分析表明,AD具有顯著的多基因成分,可以用來計(jì)算罹患該疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)體攜帶的風(fēng)險(xiǎn)等位基因總和稱為多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(PRS),其中每個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)根據(jù)先前GWAS的效應(yīng)大小進(jìn)行加權(quán),這種評(píng)分可能對(duì)多種常見疾病具有預(yù)測(cè)價(jià)值。已發(fā)表的關(guān)于AD和癲癇的GWAS有希望的結(jié)果指向PRS在未來的潛在臨床應(yīng)用。通過國(guó)際聯(lián)盟收集大量臨床上同質(zhì)的共濟(jì)失調(diào)患者,為進(jìn)行GWAS和識(shí)別小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)富含的潛在變異帶來了希望。

基因解碼基因檢測(cè)指出表觀遺傳學(xué)變化可能是某些原因不明的小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)病例的原因;然而,關(guān)于這個(gè)論點(diǎn)的基因測(cè)試結(jié)果很少。DNA甲基化、組蛋白修飾和微小RNA(miRNA)等表觀遺傳機(jī)制在不改變基因組序列的情況下調(diào)節(jié)基因表達(dá),并與各種神經(jīng)發(fā)育過程相關(guān)。對(duì)小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)表觀遺傳學(xué)的研究表明,表觀遺傳失調(diào)與FRDA、FXTAS、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和幾種SCA的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。已確認(rèn)miRNA對(duì)浦肯野細(xì)胞的存活至關(guān)重要,其缺失可導(dǎo)致小腦退化和共濟(jì)失調(diào)的發(fā)展。在SCA1和SCA3中描述了特定miRNA水平的改變。由于miRNA在小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)神經(jīng)病理學(xué)中的重要作用,有人推測(cè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)或miRNA中的致病變異可能是一組原因不明的共濟(jì)失調(diào)的病因。在幾種三核苷酸擴(kuò)增障礙中發(fā)現(xiàn)了異常的DNA甲基化譜,并且與發(fā)病年齡和體細(xì)胞重復(fù)不穩(wěn)定性的突變等位基因有關(guān)。全基因組DNA甲基化譜顯示共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥中存在甲基化位點(diǎn)的差異。需要進(jìn)一步的研究來確定表觀遺傳失調(diào)在原因不明的小腦共濟(jì)失調(diào)(CA)發(fā)病機(jī)制中可能的角色。

小腦共濟(jì)失調(diào)基因檢測(cè)的共識(shí)性知識(shí)

過去 30 年是發(fā)現(xiàn) 小腦共濟(jì)失調(diào)(CA) 的單基因病因的時(shí)代。在通過靶向技術(shù)確定了三核苷酸擴(kuò)增性共濟(jì)失調(diào)和幾種常規(guī)共濟(jì)失調(diào)之后,通過大規(guī)模平行測(cè)序檢測(cè)到的新型共濟(jì)失調(diào)致病變異數(shù)量迅速增加。NGS 引入臨床和實(shí)驗(yàn)神經(jīng)病學(xué)顯著改變了我們對(duì)小腦共濟(jì)失調(diào)遺傳學(xué)復(fù)雜格局的理解。目前,多基因面板和 WES 在臨床實(shí)踐中的廣泛使用允許對(duì)大量患者快速診斷 小腦共濟(jì)失調(diào)(CA) 病因。然而,對(duì)于大多數(shù)受影響的個(gè)體,尤其是成年人,基于數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)的基因檢測(cè)目前無法為診斷或治療提供參考。事實(shí)上,盡管有強(qiáng)烈的跡象表明遺傳因素存在,但相當(dāng)一部分 小腦共濟(jì)失調(diào)(CA) 仍然無法基于數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)的基因檢測(cè)結(jié)果找到發(fā)病原因。NGS 技術(shù)和生物信息學(xué)分析的進(jìn)一步發(fā)展以及 WGS 的廣泛使用為未來更好地檢測(cè)常規(guī)變異和重復(fù)擴(kuò)增帶來了希望。此外,為了確定導(dǎo)致小腦共濟(jì)失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn),需要對(duì)大量共濟(jì)失調(diào)患者進(jìn)行 GWAS 研究。將 GWAS 結(jié)果與稀有變異負(fù)擔(dān)分析和全基因組測(cè)序的重復(fù)擴(kuò)增數(shù)據(jù)相結(jié)合,可能會(huì)揭示無法解釋的 小腦共濟(jì)失調(diào)(CA) 的遺傳結(jié)構(gòu)。


(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
頂一下
(0)
0%
踩一下
(0)
0%
推薦內(nèi)容:
來了,就說兩句!
請(qǐng)自覺遵守互聯(lián)網(wǎng)相關(guān)的政策法規(guī),嚴(yán)禁發(fā)布色情、暴力、反動(dòng)的言論。
評(píng)價(jià):
表情:
用戶名: 驗(yàn)證碼: 點(diǎn)擊我更換圖片

Copyright © 2013-2033 網(wǎng)站由佳學(xué)基因醫(yī)學(xué)技術(shù)(北京)有限公司,湖北佳學(xué)基因醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室有限公司所有 京ICP備16057506號(hào)-1;鄂ICP備2021017120號(hào)-1

設(shè)計(jì)制作 基因解碼基因檢測(cè)信息技術(shù)部