【佳學(xué)基因檢測】卵巢早衰基因檢測可以找到發(fā)病原因嗎？
卵巢早衰基因檢測現(xiàn)在是什么水平？
早發(fā)性卵巢功能不全（POI），以卵巢功能停止為特征。根據(jù)《生殖科基因病的發(fā)生率及其基因原因》，卵巢早衰影響3.7%的40歲以下女性，并且仍是女性不孕的常見原因。POI的病因具有高度異質(zhì)性，在不同的人身上具有不同的原因。其發(fā)病原因有自發(fā)的遺傳缺陷或自身免疫性疾病、感染或醫(yī)源性因素引起。這不同的原因具有不同的遺傳性和治療前景。即使被醫(yī)生診斷為特發(fā)性POI，基因解碼堅持認(rèn)為它們?nèi)匀痪哂衅鋬?nèi)在的基因突變原因。因此，確定POI的分子基礎(chǔ)對于個性化的治療靶點（如體外激活）、指導(dǎo)遺傳咨詢、妊娠計劃至關(guān)重要。
高通量測序技術(shù)的賊新進展尤其是基因解碼技術(shù)日漸普及的應(yīng)用極大地擴展了對POI發(fā)病的基因原因的查找，目前已有約90個基因與孤立性或綜合征性POI相關(guān)。然而，這些已知基因中的變異僅占患者的一小部分，表明POI具有高度遺傳異質(zhì)性，基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測方法具有一定的局限性。此外，由于相對于人群的多樣性來講，已經(jīng)做過的基因檢測的個體數(shù)量上仍然不足，阻礙了統(tǒng)計上穩(wěn)健的單基因關(guān)聯(lián)的建立和新致病基因的識別。佳學(xué)基因在引通過分原大量的檢測數(shù)據(jù)，揭示基因測序和基因解碼技術(shù)不斷拓展基因突變的數(shù)量和范圍，從而增加基因檢測的正確性和全面性。
卵巢早衰基因檢測如何拓展受檢人群，從而增加檢測分析范圍？
佳學(xué)基因從國際生殖基因檢測聯(lián)盟獲得了1,790名在血緣關(guān)系互不相關(guān)的早發(fā)卵巢衰竭（POI）患者進行基因測序數(shù)據(jù)分析及基因解碼分析。POI的診斷采用歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（ESHRE）的指南，需滿足下列條件：（1）在40歲前至少4個月的少經(jīng)或閉經(jīng)，（2）兩次間隔超過4周的促卵泡激素（FSH）水平升高（>25 IU L−1）。排除具有染色體異常及其他已知的非遺傳原因（包括自身免疫疾病、卵巢手術(shù)、化療和放療）的患者。賊終包括1,030名不相關(guān)的POI患者，其中包括120例原發(fā)性閉經(jīng)（PA）和910例繼發(fā)性閉經(jīng)（SA）（見圖1）。在SA患者中，平均發(fā)生少經(jīng)或閉經(jīng)的年齡為22.2歲?？傆媽?,030例病例進行了DNA提取和全外顯子組測序（WES）。變異位點的識別和注釋按照方法描述進行。使用多種序列質(zhì)量參數(shù)去除假陽性，同時過濾掉在gnomAD數(shù)據(jù)庫的公共對照組或華彪項目的內(nèi)部對照組中的常見變異（賊小等位基因頻率（MAF）> 0.01）。
篩選由可能的遺傳缺陷導(dǎo)致的特發(fā)性早發(fā)卵巢衰竭（POI）隊列的流程圖。
總共招募了1,790名早發(fā)卵巢衰竭（POI）患者進行初步評估，每位參與者進行了血清檢測、盆腔超聲和病歷評估。在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的1,030名患者中進行了全外顯子組測序（WES）。*納入標(biāo)準(zhǔn)基于2016年ESHRE POI指南。E2，雌激素。
卵巢早衰基因檢測如查沒有分析這幾個基因，為什么說檢測分析不全面？
基因檢測數(shù)據(jù)庫中，首先在95個基因中發(fā)現(xiàn)了致病性突變或者證明這些基因與卵巢早衰有關(guān)。卵巢早衰基因檢測的基礎(chǔ)包應(yīng)包括這95個基因。致病基因鑒定基因檢測分析首先量化了95個特征明確的POI致病基因中致病變體對POI的貢獻率（定義為病例百分比）。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）的指南或ClinVar，首先對這些已知致病基因中的變體致病性進行了人工審查評估。在貢獻分析中，優(yōu)先考慮了致病性（P）和可能致病性（LP）變體。由于功能研究可能通過引入PS3證據(jù)將意義不明確的變體（VUSs）升級為P/LP，基因解碼對參與同源重組（HR）修復(fù)（BLM、HFM1、MCM8、MCM9、MSH4和RECQL4）和卵泡發(fā)生（NR5A1）的7個常見POI致病基因中的75個VUSs進行了實驗驗證。其中，55個基因突變被證實為有害，佳學(xué)基因解碼正是采用這些創(chuàng)新方法，增加了致病基因突變的檢出率和檢測分析的有效性。其中38個從VUS升級為LP。通過T克隆或10x Genomics方法，確認(rèn)了同一基因中發(fā)生在同一個個體的兩個P/LP雜合突變處于反式。綜合數(shù)據(jù)（包括在已知基因中檢測到的4,730個變體的分布）如圖所示
（擴展數(shù)據(jù)圖）。
