【佳學(xué)基因檢測(cè)】瓜氨酸血癥基因檢測(cè)與基因篩查

瓜氨酸血癥的早期癥狀

瓜氨酸血癥是一種常染色體隱性遺傳的氨基酸代謝障礙，由于精氨基琥珀酸合成酶（ASS）基因突變導(dǎo)致ASS酶缺乏，從而導(dǎo)致尿素循環(huán)障礙，血液中瓜氨酸水平升高。

瓜氨酸血癥分為兩種類型：

瓜氨酸血癥I型：是最常見的類型，也是最嚴(yán)重的類型。患者在出生后數(shù)天內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的高氨血癥，表現(xiàn)為嗜睡、嘔吐、抽搐、昏迷等，甚至死亡。

瓜氨酸血癥II型：癥狀較輕，通常在出生后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)。主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力低下、肝臟損害、骨骼異常等。

瓜氨酸血癥的早期癥狀主要表現(xiàn)為：

高氨血癥：是瓜氨酸血癥的典型癥狀。高氨血癥會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為嗜睡、嘔吐、抽搐、昏迷等。

呼吸異常：高氨血癥會(huì)導(dǎo)致呼出氣體中含有氨，因此患者的呼吸會(huì)帶有一種特殊的臭味，類似于臭雞蛋或臭魚的味道。

食欲不振：由于高氨血癥導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，患者會(huì)出現(xiàn)食欲不振、厭食等癥狀。

發(fā)育遲緩：嚴(yán)重的瓜氨酸血癥患者會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，智力低下等癥狀。

如果您發(fā)現(xiàn)您的孩子有上述癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)，進(jìn)行血液氨水平檢測(cè)，以排除瓜氨酸血癥的可能。

目前，瓜氨酸血癥尚無治好方法，但早期診斷和治療可以有效控制癥狀，改善預(yù)后。但如果將有治療方案的其他疾病診斷為瓜氨酸血癥時(shí)則會(huì)為延誤病孩的及時(shí)治療。治療主要包括：

低蛋白飲食：限制蛋白質(zhì)的攝入，可以減少體內(nèi)氨的產(chǎn)生。

降氨藥物：使用降氨藥物可以幫助排出體內(nèi)的氨。

特殊奶粉：部分患者可以通過使用特殊奶粉來滿足營(yíng)養(yǎng)需求，減少蛋白質(zhì)的攝入。

疑似瓜氨酸血癥的患者經(jīng)過基因檢測(cè)診斷Citrin 缺乏癥

Citrin 是一種由 SLC25A13 基因編碼的鈣結(jié)合天冬氨酸-谷氨酸載體蛋白，位于染色體 7q21.3 上。[1-3] citrin 蛋白由 675 個(gè)氨基酸組成，分子量為 74 kDa。它位于線粒體內(nèi)膜，具有 6 次跨膜跨度，同時(shí)在肝臟、小腸、腎臟和心臟中表達(dá)。在肝臟中發(fā)現(xiàn)最高表達(dá)。

Citrin 缺乏癥是一種由 SLC25A13 基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病。 Citrin 缺乏癥包括多種臨床表型，包括由 citrin 缺乏引起的新生兒肝內(nèi)膽汁沉積 (NICCD: OMIM#605814)、中間生長(zhǎng)障礙、由 citrin 缺乏引起的血脂異常、和 II 型瓜氨酸血癥 (OMIM# 603471）成人。NICCD 是一種導(dǎo)致新生兒膽汁淤積的經(jīng)典代謝性疾病，通常發(fā)生在出生至 6 個(gè)月之間，表現(xiàn)為輕度天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST)/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT) 升高、直接膽紅素水平高、低血糖和凝血試驗(yàn)異常結(jié)果。這種情況還與高水平的半乳糖、瓜氨酸、精氨酸、蘇氨酸/絲氨酸比率和甲胎蛋白有關(guān)。佳學(xué)基因通過基因解碼發(fā)現(xiàn)SLC25A13基因突變是NICCD的病因。沒有佳學(xué)基因的檢測(cè)結(jié)果，該患者被不同的醫(yī)生診斷為新生兒肝內(nèi)膽汁沉積癥、膽紅素血癥、凝血異常、智力發(fā)育障礙和瓜氨酸血癥。

一個(gè)具有瓜氨酸血癥癥狀的患者有病例介紹

患者為2個(gè)月大男嬰，因“產(chǎn)后皮膚黃變、轉(zhuǎn)氨酶高于正常值”于2023年3月20日在佳學(xué)基因合作醫(yī)院就診。孩子出生于2022年1月26日，出生時(shí)身長(zhǎng)49厘米（平均），體重2.9公斤（平均）。因皮膚發(fā)黃被送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療；理化檢查顯示總膽汁酸、ALT、AST 值高于正常值。隨后進(jìn)行光療；然而，患者出院時(shí)沒有任何改善。 2個(gè)月時(shí)，孩子身長(zhǎng)51.5厘米（-2SD），體重3.8公斤（-2SD），全身皮膚發(fā)黃無改善，并伴有生長(zhǎng)遲緩。入院后肝功能檢查顯示ALT為96 U/L（參考值?<?50 U/L），AST為69 U/L（參考值?<?40 U/L）。由于兩項(xiàng)指標(biāo)均高于正常，給予“復(fù)方甘草酸苷片”口服7天；然而，黃色皮膚染色仍然存在。復(fù)查肝功能顯示AST恢復(fù)正常，ALT為107U/L，于是臨床治療醫(yī)師給予“谷胱甘肽”泵治療5天，孩子的ALT升至114U/L。該患者在北京兒童醫(yī)院進(jìn)一步治療，2個(gè)月零13天時(shí)接受佳學(xué)基因基于基因解碼技術(shù)的致病基因鑒定基因解碼，被診斷為“citrin缺乏癥”。 2022年8月24日，孩子6個(gè)月零12天時(shí)，再次住進(jìn)治療醫(yī)院院。孩子皮膚的黃斑已經(jīng)消退，肝功能檢查已經(jīng)恢復(fù)正常，但生長(zhǎng)遲緩仍然存在。此時(shí)，孩子身長(zhǎng)64cm（-2SD），體重7kg（-2SD）；父母進(jìn)一步告訴我們，孩子 4 個(gè)月大時(shí)身長(zhǎng) 55 厘米（−2SD），體重 4.4 公斤（−2SD）。

孩子出生時(shí)為G1P1，并在妊娠39?+?5周時(shí)自然分娩。無窒息、缺氧史，母親孕期無特殊病史，既往無疾病，無類似家族史。患者出生后混合喂養(yǎng)，4個(gè)月后改為深度水解奶粉混合喂養(yǎng)。孩子出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，3個(gè)月時(shí)只能抬頭，4個(gè)月時(shí)可側(cè)臥，6個(gè)月時(shí)可翻身，但無法獨(dú)立坐起。

孩子在北京兒童醫(yī)院就診時(shí)，由于出生后皮膚持續(xù)發(fā)黃，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)高于正常值，生長(zhǎng)發(fā)育緩慢，不能排除遺傳代謝性疾病。因此，在2022年4月6日獲得家長(zhǎng)知情同意后，對(duì)孩子及其家長(zhǎng)進(jìn)行了全外顯子基因檢測(cè)。結(jié)果表明SLC25A13基因外顯子3雜合缺失，根據(jù)ACMG指南初步確定為致病性變異。父母的基因檢測(cè)顯示沒有突變。

基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)診斷與治療醫(yī)師的幫助作用

人類 SLC25A13 基因編碼肝天冬氨酸/谷氨酸載體同工型 2 蛋白，通常稱為 citrin。該蛋白促進(jìn)線粒體天冬氨酸與胞質(zhì)谷氨酸的交換，因此在尿素、蛋白質(zhì)和代謝物中發(fā)揮重要作用。核苷酸合成途徑。因此，在檸檬酸缺乏的情況下，線粒體無法將天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致精氨酸琥珀酸合成缺陷、瓜氨酸血癥和高氨血癥。檸檬苦素的損失會(huì)損害尿素和蛋白質(zhì)合成、有氧糖酵解、糖原產(chǎn)生和能量代謝。

NICCD 是一種檸檬酸缺乏癥，其特征是多種氨基酸的短暫肝內(nèi)膽汁淤積，包括瓜氨酸、蛋氨酸、精氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。其他表現(xiàn)包括高半乳糖血癥、血清總膽汁酸、甲胎蛋白和胰腺分泌性胰蛋白酶抑制劑升高、低出生體重、低蛋白血癥、低血糖、凝血因子減少和生長(zhǎng)障礙。雖然這些癥狀通常會(huì)在 1 歲時(shí)消失，但只有少數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為需要肝移植的肝功能衰竭，并且一些嬰兒在幾十年后會(huì)出現(xiàn) II 型瓜氨酸血癥。同時(shí)，許多 NICCD 患者在嬰兒期無癥狀。 NICCD 的肝臟組織病理學(xué)通常表現(xiàn)為脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化，很少表現(xiàn)為肝硬化。膽汁淤積和脂肪肝通常會(huì)在 1 歲時(shí)得到改善。

該病例患者的孩子出生后出現(xiàn)皮膚發(fā)黃，化驗(yàn)顯示ALT和AST水平高于正常。初步診斷為新生兒黃疸；但光療后孩子的病情并沒有好轉(zhuǎn)，皮膚持續(xù)發(fā)黃，肝功能異常。隨后的消化超聲檢查未發(fā)現(xiàn)任何異常，佳學(xué)基因及其合作團(tuán)隊(duì)排除了黃疸、病毒性肝炎等疾病，以及巨細(xì)胞病毒、EB病毒、Torch病毒等嗜肝病毒感染引起的肝損傷。患者也沒有發(fā)現(xiàn)任何異常。出生后服用可能引起肝損傷的藥物史，因此也排除了藥物性肝損傷的可能性。口服復(fù)方甘草酸苷片7天后，AST恢復(fù)正常，但ALT未明顯下降，故給予谷胱甘肽泵治療5天，隨后肝功能復(fù)查顯示ALT再次升高。為進(jìn)一步明確診斷和治療，孩子在北京兒童醫(yī)院接受治療。考慮到出生后生長(zhǎng)遲緩、ALT持續(xù)升高，不能排除遺傳代謝性疾病的可能性，在征得孩子和家長(zhǎng)知情同意后，對(duì)孩子和家長(zhǎng)進(jìn)行了在全外顯子檢測(cè)測(cè)序基礎(chǔ)上的致病基因鑒定基因解碼。檢測(cè)結(jié)果表明SLC25A13基因外顯子3雜合缺失，根據(jù)ACMG指南初步判定該變異體具有致病性。最終診斷為NICCD。

佳學(xué)基因遺傳代謝病數(shù)據(jù)庫(kù)在citrin缺乏癥患者中鑒定出至少31種SLC25A13基因突變，其中c.851_854del和c.615?+?5G NA突變占中國(guó)citrin缺乏癥患者的80%。與其他報(bào)道病例不同，本例患者理化檢查顯示ALT持續(xù)升高，但不伴有典型的高水平半乳糖、瓜氨酸、精氨酸、蘇氨酸/絲氨酸比值或甲胎蛋白等，并且消化超聲未顯示任何脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化或肝硬化的跡象。有癥狀的是，該患者出現(xiàn)皮膚長(zhǎng)期發(fā)黃并伴有生長(zhǎng)遲緩。該患者是佳學(xué)基因數(shù)據(jù)庫(kù)中首例因致病基因雜合缺失而導(dǎo)致檸檬酸缺乏癥的病例。通過隨訪得知，目前孩子6個(gè)月大，身長(zhǎng)64 cm（−2SD），體重7 kg（−2SD），全身無黃染，肝臟無異常。功能已恢復(fù)正常。佳學(xué)基因及其合醫(yī)療團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)通過隨訪觀察孩子的病情，并追蹤生長(zhǎng)后期的疾病進(jìn)展。