【佳學基因檢測】克唑替尼及靶向藥物基因檢測對腫瘤治療的影響

克唑替尼靶向藥物導讀

克唑替尼是受體酪氨酸激酶（RTK）C-Met、ALK和ROS1的ATP競爭性小分子抑制劑。在非小細胞肺癌（NSCLC）中，EML4-ALK重排導致ALK-RTK的結構性激活，具有強大的療效。該藥物已被批準用于該種腫瘤，不超過所有非小細胞肺癌的3-5%。然而，在這一人群中，產生了令人印象深刻的回復率。ROS-1重排也是如此；然而，這些僅發(fā)生在大約1%的非小細胞肺癌中。在小系列中，療效也在患者中報告，其腫瘤含有MET外顯子4跳躍突變（約占所有非小細胞肺癌的3%）。毒性包括視力損害、惡心、外周水腫、QT間期延長和肝酶升高。此外，還報告了腎囊腫的發(fā)生。通過免疫組織化學檢測ALK蛋白可以預測克唑替尼的療效。如有疑問，必須在腫瘤組織上進行熒光原位雜交（FISH）基因檢測ALK重排。FISH也是基因檢測ROS1重排的先進方法，而MET突變是通過基因測序方法檢測的?？诉蛱婺嶙鳛楸砥どL因子受體（EGFR）之外的新分子靶點在ALK和ROS重排以及MET突變肺癌中的高效性強調了通過基因檢測進行分子分型在非小細胞肺癌中的重要性。

克唑替尼對非小細胞肺癌的治療作用

在一項1期試驗中，對患有任何實體瘤且沒有批準的進一步的治療方案的患者增加劑量的克唑替尼進行治療。250 mg bid是賊大耐受劑量。在該實難組中，兩名非小細胞肺癌患者的腫瘤癥狀有所改善。因此，腫瘤靶向藥物基因解碼研究團隊對實驗驗進行擴展，由患有經過基因檢測攜帶有EML4/ALK重排的非小細胞肺癌患者組成。參與臨床實驗的患者在連續(xù)28天的周期內接受賊大耐受劑量（250 mg bid）。中位無進展生存期為9.7個月（95%可信區(qū)間7.7–12.8）。6個月和12個月的估計總生存率（OS）分別為87.9%（95%CI 81.3–92.3）和74.8%（66.4–81.5）；然而，在發(fā)表時并未達到中值。39名患者在病情進展后繼續(xù)服用克唑替尼超過2周，因為患者認為該藥物具有持續(xù)的臨床益處（12名患者自其初始研究者確定的疾病進展之時起至少6個月）。PROFILE 1007比較了克唑替尼與培美曲塞或多西他賽（由研究者決定）在ALK陽性患者中作為二線治療的藥物效果。318名患者被隨機分為克唑替尼組和化療組。主要終點為PFS。OS不可行，因為預先計劃將化療患者交叉納入單臂克唑替尼試驗（PROFILE 1005）。中位數(shù)分別為11個周期的克唑替尼和4個周期的化療。41%的患者接受多西他賽化療，57%的患者使用培美曲塞。中位PFS為7.7個月，而有利于克唑替尼的為3.0個月（HR 0.49；置信區(qū)間[CI]0.37–0.64；p<0.0001）。有趣的是，關于化療也有不同的PFS：接受培美曲塞的患者中位數(shù)為4.3個月，與多西紫杉醇相比為2.6個月（p<0.0001），培美曲塞和克立唑替尼之間的差異仍然顯著（p=0.0004，表2）。對克唑替尼、培美曲塞和多西他賽的應答率分別為65.7%、29.3%和6.9%。OS的初步數(shù)據(jù)顯示，克唑替尼（20.3個月）和化療（22.8個月，p=0.5394）之間沒有顯著差異，因為化療組174名患者中有111名患者隨后接受了克唑替尼（Shaw等人，2013年），因此也受益于該藥物。
 

在對ALK重排腫瘤患者進行的PROFILE 1014試驗中，一線克唑替尼與順式或卡鉑加培美曲塞的標準化療進行了對比試驗。343名患者被隨機分組。主要終點再次為PFS，克唑替尼組化療后10.9個月顯著長于7.0個月（HR 0.45；p<0.001）。此外，克唑替尼與更好的癥狀控制和更大的生活質量改善有關。同時，OS數(shù)據(jù)得到更新，表明克唑替尼組仍未達到中位數(shù)（CI 45.8-未達到），而化療組的中位數(shù)為47.5個月（32.2-未達到）。四年生存率分別為56.6%和49.1%。化療后與克唑替尼的交叉率為84%。
 

有進一步的間接證據(jù)表明，克唑替尼延長了ALK重排患者的OS：在對82例接受克唑替寧治療的ALK患者的回顧性比較中，比較了36例未接受克唑替尼治療的基因檢測ALC重排患者、67例基因檢測EGFR激活突變患者和253例野生型EGFR和ALK生存率患者。用克唑替尼治療二線或三線ALK陽性患者的1年生存率為70%（95%-CI 50-83%）。接受任何其他二線或三線治療的ALK陽性患者1年生存率為44%（95-CI 23-64%；HR 0.36；95%CI 0.17-0.75；p=0.004）。接受環(huán)唑替尼治療的ALK陽性患者的生存率與接受EGFR-TKI治療的具有激活EGFR突變的患者相當（1年生存率%[95%CI 58-81]與74%[61-83]）。未使用克唑替尼治療的ALK陽性患者與“雙野生型”患者的生存期相似（中位生存期20個月[95%可信區(qū)間13-26]與15個月。

治療失敗的一個常見部位是中樞神經系統(tǒng)，因為腦脊液中的克唑替尼濃度遠低于血漿中的濃度（腦脊液與血漿的比值為0.0026），許多患者在相對較長的治療過程中發(fā)生腦轉移。環(huán)唑替尼是p-糖蛋白轉運體（ABCB1）的底物，該轉運體是一種跨膜蛋白，會痛將藥物輸送到細胞外空間。新型ALK抑制劑，如阿來替尼，不是p-糖蛋白轉運體的底物，在中樞神經系統(tǒng)中顯示出更好的疾病控制。
 

一些導致克唑替尼失效的分子耐藥機制已經被腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現(xiàn)。事實上，關于克唑替尼耐藥性的先進份報告是“背對背”發(fā)表的，具有上述先進份臨床療效結果。同時，已經發(fā)現(xiàn)了許多耐藥突變，其中大多數(shù)是點突變。作為ALK抑制劑開發(fā)的藥物，如ceritinib、alectinib、Lorratinib和brigatinib，顯示出對幾種耐藥突變的有效性。

在將克唑替尼與較新的化合物阿來替尼進行直接比較時，可以表明后者在12個月的PFS（68.4%對48.7%，p<0.001）、未成熟OS的趨勢（HR 0.76，p=0.24）和稍好的毒性特征（41%對50%的嚴重不良事件）方面更好。與克唑替尼相比，阿洛替尼組的中樞神經系統(tǒng)進展率顯著降低（9.4%對41.4%）。

約1%的非小細胞肺癌患者發(fā)生基因檢測ROS-1重排。ROS1和ALK是“接吻的表親”，即在人類基因組內非常相似。與克唑替尼的體外研究表明，該藥物能夠抑制ROS-1陽性非小細胞肺癌細胞系的生長。因此，在基因檢測報告ROS-1重排患者中檢測克唑替尼療效簡單明了。在上述劑量遞增試驗中招募患者作為同樣的實驗組?？梢源_定50例存在這種重排的患者?？傄娦蕿?2%，其中3例有效緩解，33例部分緩解。反應持續(xù)時間為17.6個月，中位PFS為19.2個月。在美國和歐洲，克唑替尼被批準用于治療基因檢測ROS1易位非小細胞肺癌。

環(huán)唑替尼作為MET抑制劑的療效之外的驅動因素是MET外顯子14跳躍突變，該突變發(fā)生在約3%的非小細胞肺癌患者中。在胃癌和結腸癌以及原發(fā)部位未知的膠質瘤和實體癌中采用腫瘤850基因也有發(fā)現(xiàn)。在61例轉移性非小細胞肺癌患者的小規(guī)模回顧性研究中，27例使用MET抑制劑治療（其中20例使用克唑替尼），34例未使用。使用MET抑制劑治療的患者的平均OS為24.6個月，而未使用此類藥物的患者為8.1個月。這些數(shù)據(jù)強調，克唑替尼可能是治療這種基因檢測驅動突變患者的有效藥物。
 

克唑替尼對其他腫瘤的治療作用

在胃癌中，ROS-1重排和c-MET擴增也可以通腫瘤靶向藥物用藥指導基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)，表明克唑替尼對這些腫瘤患者可能有益。在尤文肉瘤、間變性大細胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、慢性粒單核細胞白血病和neuroblastoma中也發(fā)現(xiàn)了可使用克唑替尼的靶點。然而，臨床證據(jù)仍然很少。