【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)明確癲癇發(fā)作、反應(yīng)差、喂養(yǎng)困難、四肢肌張力低是否是Zellweger樣綜合征？

 
案例介紹

患者是一名 2,700 克（10%百分位）男嬰，患者出生時(shí)，母親24歲。母親與父親沒(méi)有血緣關(guān)系。無(wú)特殊家族病史。由于頭部被固定，通過(guò)剖腹產(chǎn)雙足臀位分娩很困難。 APGAR 評(píng)分在 1 分鐘和 5 分鐘時(shí)分別為 4 分和 7 分。 出生時(shí)，他被發(fā)現(xiàn)是肌張力低下和大頭畸形（頭圍 37 厘米 = 90th %ile；長(zhǎng)度 47.5 cm = 50th %ile）。 在 2½小時(shí)時(shí)，嬰兒開始咂嘴，隨后出現(xiàn)右眼抽搐和上肢伸直動(dòng)作。 使用苯巴比妥和地蘭丁僅能很差地控制癲癇發(fā)作。 他無(wú)精打采，肌張力低下，自發(fā)運(yùn)動(dòng)極少，反應(yīng)遲鈍。 腦電圖顯示頻繁的多灶性尖峰。

他在生命的前 4 天需要短暫的通氣支持。到 6 周時(shí)，沒(méi)有任何發(fā)育進(jìn)展，繼續(xù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，仍然是肌張力低下和巨頭畸形（頭圍，第 90 個(gè)百分位； 體重，第 5 個(gè)百分位），并且對(duì)刺激反應(yīng)不佳。

囟門很大，中間縫合裂開。 眼底檢查正常。 患者沒(méi)有畸形，也沒(méi)有肝脾腫大。 睪丸下降了。 實(shí)驗(yàn)室檢查顯示葡萄糖、電解質(zhì)和酸堿狀態(tài)正常。 血液中乳酸和丙酮酸的濃度略有升高，分別為 13 mg/dl（正常，7-12）和 0.8 mg/dl（正常，0.2-0.7）。 IgM、氨、胰島素、生長(zhǎng)激素、TORCH 滴度和腦脊液蛋白水平正常。 血漿氨基酸、血清谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶和血清谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶正常。 隨機(jī)皮質(zhì)醇水平正常； 未進(jìn)行腎上腺刺激試驗(yàn)。 未測(cè)量血清鐵和鐵結(jié)合力。 視覺(jué)誘發(fā)反應(yīng)和腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)反應(yīng)試驗(yàn)嚴(yán)重異常。 肌肉活檢、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、肌電圖、頭部 CAT 掃描和顱骨 X 線均正常。 骨骼調(diào)查和腎臟超聲也被發(fā)現(xiàn)是正常的。 6 周時(shí)的腦活檢顯示多小腦回。卷積灰質(zhì)的先進(jìn)層較寬，其余部分大腦皮層的神經(jīng)細(xì)胞相對(duì)缺乏，但分布正常。弓形纖維沒(méi)有顯示出髓磷脂的跡象；然而，這一發(fā)現(xiàn)可能與年齡有關(guān)。 白質(zhì)中有異常大量的異位神經(jīng)元。 沒(méi)有囊性結(jié)構(gòu)，也沒(méi)有羅森塔爾纖維的證據(jù)。

在 3 個(gè)月時(shí)測(cè)量血漿 VLCFA，發(fā)現(xiàn)顯著升高（表一）。 尿二羧酸正常。 他的神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)保持不變，癲癇發(fā)作繼續(xù)控制不佳。 他仍然是大頭畸形（第 75%分位），體重和身高處于5%分位。 由于他嚴(yán)重抑郁神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)，放置胃造瘺術(shù)。 在 3'/2 個(gè)月時(shí)，他被發(fā)現(xiàn)右股骨骨折，沒(méi)有任何由創(chuàng)傷引起的骨折的病史。骨骼調(diào)查顯示全身性骨質(zhì)減少和骨成熟延遲。

到 5 個(gè)月時(shí)，他的神經(jīng)系統(tǒng)狀況仍未改變。 發(fā)育沒(méi)有進(jìn)展，癲癇發(fā)作仍然頻繁且難以控制。 重復(fù)眼底檢查未發(fā)現(xiàn)新生兒 ALD 和 Zellweger 綜合征的視網(wǎng)膜變化特征。 在 5½個(gè)月時(shí)，他出現(xiàn)發(fā)燒和腹瀉，并被發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重脫水。 此后不久，他出現(xiàn)了壞死性小腸結(jié)腸炎的放射學(xué)證據(jù)，腹膜腔內(nèi)有游離空氣，腸壁內(nèi)有空氣，膽管樹內(nèi)有空氣； 他在 24 小時(shí)內(nèi)死亡。

罕見(jiàn)病、遺傳病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：Zellweger樣綜合征

Zellweger樣綜合征通常在出生后的先進(jìn)個(gè)月內(nèi)很明顯，大多數(shù)嬰兒表現(xiàn)出肌張力減退、精神運(yùn)動(dòng)遲緩和癲癇發(fā)作。很少有兒童能活過(guò)兩歲。在生存期延長(zhǎng)的患者中，所有患者都表現(xiàn)出嚴(yán)重的粗大運(yùn)動(dòng)遲緩、語(yǔ)言發(fā)育缺失以及嚴(yán)重的聽(tīng)力和視力障礙。《遺傳病罕見(jiàn)病基因檢測(cè)》指出Zellweger樣綜合征也具有上述特征，由D雙功能蛋蛋白的編碼基因發(fā)生致病必突變所引起的。D-雙功能蛋白（DBP） 包含三個(gè)催化活性域；一個(gè) N 端脫氫酶、一個(gè)中央水合酶和一個(gè) C 端固醇載體蛋白 2 樣結(jié)構(gòu)域。根據(jù)基因檢測(cè)所確定的基因突變對(duì)功能蛋白結(jié)構(gòu)域折影響將該類病分為三種亞型；DBP I 型是由脫氫酶和水合酶活性聯(lián)合缺乏引起的；DBP II 型來(lái)自孤立的水合酶缺乏癥，DBP III 型來(lái)自孤立的脫氫酶缺乏癥。

Zellweger樣綜合征的致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)的方法和結(jié)果

生化分析顯示血漿 VLCFA、植烷酸和鸚鵡螺酸水平正常，尿液中膽汁酸正常；根據(jù)這些結(jié)果，沒(méi)有做出診斷。使用 Agilent SureSelect 50Mb 全外顯子試劑盒和 Illumina HiSeq 2000 下一代測(cè)序 (NGS) 平臺(tái)進(jìn)行外顯子組分析。通過(guò)外顯子組測(cè)序及致病基因鑒定基因解碼鑒定復(fù)合雜合突變，并通過(guò) Sanger 測(cè)序在 17β-羥基類固醇脫氫酶 4 型的脫氫酶結(jié)構(gòu)域和水合酶結(jié)構(gòu)域 內(nèi)進(jìn)行確認(rèn)基因（HSD17B4). 這些突變先前已在患有嚴(yán)重形式的 DBP 缺乏癥的患者中報(bào)道過(guò)，但據(jù)報(bào)道每個(gè)突變都與影響同一結(jié)構(gòu)域的另一個(gè)突變相結(jié)合。隨后對(duì)成纖維細(xì)胞的研究表明 VLCFA 水平正常，C26:0 正常，但鸚鵡螺酸 β-氧化活性降低。DBP 水合酶和脫氫酶活性均顯著降低但可檢測(cè)到。

Zellweger樣綜合征的致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)的結(jié)論

通過(guò)基因檢測(cè)結(jié)果表明，該患者由于基因突變而存在 DBP 缺陷，明確為D-雙功能蛋白缺陷癥。D-雙功能蛋白缺陷癥又叫做17-β-羥基類固醇脫氫酶IV缺乏癥、雙功能過(guò)氧化物酶缺乏癥、DBP缺陷、PBFE缺陷癥、過(guò)氧化物酶雙功能酶缺乏癥、偽Zellweger綜合征和Zellweger樣綜合征。

《基因檢測(cè)明確癲癇發(fā)作、反應(yīng)差、喂養(yǎng)困難、四肢肌張力低是否是Zellweger樣綜合征》關(guān)鍵詞：

多發(fā)性神經(jīng)病,感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失,色素性視網(wǎng)膜炎,過(guò)氧化物酶體,小腦性共濟(jì)失調(diào),HSD17B4