【佳學(xué)基因檢測】唐氏綜合征基因檢測

唐氏綜合征基因檢測導(dǎo)讀

21 三體綜合征是指存在一條多余的 21 號染色體，導(dǎo)致一系列臨床特征，通常稱為唐氏綜合征 (DS)。唐氏綜合征是與人類足月生存相容的遺傳最復(fù)雜的疾病之一，也是最常見的可存活常染色體非整倍體。唐氏綜合征的小鼠模型涉及人類 21 號染色體的全部或部分三體性或直系同源小鼠基因組區(qū)域，為了解三重基因或基因組對唐氏綜合征許多臨床表現(xiàn)的影響提供了寶貴的見解。這項工作具有挑戰(zhàn)性，因為 21 號染色體上有 200 多個蛋白質(zhì)編碼基因，它們可以對細(xì)胞、組織、器官和系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生直接和間接的影響。雖然這種復(fù)雜性對理解唐氏綜合征許多臨床特征的每一個的潛在分子基礎(chǔ)提出了巨大的挑戰(zhàn)，但它也為加深對許多細(xì)胞類型、組織、器官和系統(tǒng)發(fā)育和功能的潛在遺傳機制的理解提供了機會。自從首次描述 21 三體綜合征以來，唐氏綜合征基因解碼基因檢測已經(jīng)了解了很多有關(guān)智力障礙和先天性心臟病遺傳風(fēng)險因素的知識。唐氏綜合征患者實體腫瘤發(fā)生率較低，這支持了 21 號染色體基因的鑒定，這些基因在過度表達(dá)時可以預(yù)防癌癥。阿爾茨海默病的組織病理學(xué)普遍存在，唐氏綜合征患者癡呆癥的患病率很高，這為了解阿爾茨海默病的病理學(xué)和治療提供了新見解。改善唐氏綜合征智力障礙的臨床試驗標(biāo)志著一個新時代的到來，在這個時代，現(xiàn)在可以探索基于唐氏綜合征分子病理生理學(xué)知識的治療干預(yù)措施；這些努力為未來帶來了合理的希望。

唐氏綜合征基因檢測的基礎(chǔ)知識

唐氏綜合征 (DS) 是智力障礙最常見的基因組疾病，是由人21 號染色體 (HSA21) 的三體性引起的。該綜合征的名稱來自唐氏，他于 1866 年描述了該綜合征的臨床表現(xiàn)。唐氏綜合征表型涉及影響多個身體系統(tǒng)的疾病表現(xiàn)，特別是肌肉骨骼、神經(jīng)和心血管系統(tǒng)。唐氏綜合征患者通常身材矮小、肌張力低下、寰樞椎不穩(wěn)定、神經(jīng)元密度降低、小腦發(fā)育不全、智力障礙和先天性心臟缺陷（CHD；特別是房室間隔缺損 (AVSD)）。唐氏綜合征患者也更容易出現(xiàn)某些健康問題，包括甲狀腺功能減退癥、自身免疫性疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、癲癇、聽力和視力問題、血液?。òò籽。⒎磸?fù)感染、焦慮癥和早發(fā)性阿爾茨海默?。ˋD）（圖1)。其他疾病，例如大多數(shù)實體腫瘤類型，表現(xiàn)出逆向共病現(xiàn)象，在唐氏綜合征患者中似乎比在一般人群中更少見。

圖 1: 唐氏綜合癥的癥狀和表現(xiàn)

患有 21 三體綜合征（存在多余的 21 號染色體；也稱為唐氏綜合征 (DS)）的個體表現(xiàn)出影響多個身體系統(tǒng)的獨特癥狀和表現(xiàn)，盡管個體之間存在差異。唐氏綜合征患者通常身材矮小，手指短，肌張力低下和寰樞椎不穩(wěn)定。面部特征包括內(nèi)眥贅皮、鼻梁和枕骨扁平、嘴巴和耳朵小以及瞼裂上傾。先天性心臟缺陷很常見，尤其是房室間隔缺損 (AVSD)。與一般人群相比，唐氏綜合征患者也更容易出現(xiàn)某些健康疾病，包括甲狀腺功能減退癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、癲癇、聽力和視力問題、血液系統(tǒng)疾?。òò籽。?、復(fù)發(fā)性感染、焦慮癥和早發(fā)性阿爾茨海默病。

1959 年，人們首次報道發(fā)現(xiàn)了 21 號多余染色體與唐氏綜合征表型之間的聯(lián)系，這是遺傳醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要里程碑。1990 年，人們首次開發(fā)出用于致病基因鑒定基因解碼唐氏綜合征的小鼠模型，2000 年，一個跨國致病基因鑒定基因解碼聯(lián)盟公布了 HSA21 長臂的完整核苷酸序列。在隨后的 19 年里，人們在了解唐氏綜合征不同表型表現(xiàn)的分子病理生理學(xué)方面取得了實質(zhì)性進展，唐氏綜合征目前被認(rèn)為是一種基因表達(dá)失調(diào)疾病。此外，人們已經(jīng)引入了廣泛用于產(chǎn)前檢測唐氏綜合征的篩查方法。唐氏綜合征患者不同癥狀的管理和生活質(zhì)量得到了改善。然而，仍然存在巨大的挑戰(zhàn)，包括了解該綜合征每個表型成分的確切生物學(xué)機制；不同癥狀的治療，包括認(rèn)知功能障礙；以及唐氏綜合征患者在世界各地融入社會的過程。此外，在動物模型上致病基因鑒定基因解碼 200 多個蛋白質(zhì)編碼基因的三重化對 HSA21 的影響，更不用說三重化的非編碼基因以及這些改變的下游和間接影響，這些都極具挑戰(zhàn)性。

在致病基因鑒定基因解碼指南中，唐氏綜合征基因解碼基因檢測討論了唐氏綜合征的流行病學(xué)、目前對額外 21 號染色體導(dǎo)致的遺傳學(xué)和病理生理學(xué)的理解，以及 21 三體綜合征診斷方面的進展。此外，唐氏綜合征基因解碼基因檢測還回顧了該綜合征的治療和唐氏綜合征患者的生活質(zhì)量，并展望了未來。其他一些地方已經(jīng)發(fā)表了關(guān)于唐氏綜合征和 21 三體綜合征的評論，并提供了有關(guān)這種常見且具有挑戰(zhàn)性的綜合征的更多詳細(xì)信息。

流行病學(xué)

患病率

隨著全球人口的增長，唐氏綜合征的終生患病率也大幅上升。例如，在美國，唐氏綜合征的人口患病率從 1950 年的約 50,000 人（每 10,000 人中有 3.3 人）增加到 2013 年的約 212,000 人（每 10,000 人中有 6.7 人），這主要是由于唐氏綜合征患者的兒童生存率提高 (圖 2：在美國，唐氏綜合征患者的預(yù)期壽命從 1950 年估計的平均 26 歲和中位數(shù) 4 歲增加到 2010 年的 53 歲和 58 歲。截至 2015 年，已報告唐氏綜合征人口患病率估計值為歐洲（每 10,000 人中有 4.9 人）、歐洲（不包括前東歐集團國家）（每 10,000 人中有 6.0 人）和前東歐集團國家（每 10,000 人中有 3.3 人）。但是，除非在各國建立更多的出生登記并獲得更多關(guān)于世界不同地區(qū)唐氏綜合征患者歷史和當(dāng)前生存率的數(shù)據(jù)，否則無法可靠地計算出準(zhǔn)確的全球估計值。

圖 2 ：唐氏綜合征的患病率和妊娠統(tǒng)計

a：1950 年至 2013 年期間美國唐氏綜合癥 (DS) 的患病率。該圖結(jié)合了美國 1950 年至 2010 年的患病率數(shù)據(jù)9和同一地區(qū) 2011 年至 2013 年未發(fā)表的患病率數(shù)據(jù) 。b：1974 年至 2013 年期間美國的妊娠結(jié)果。該圖結(jié)合了美國 1974 年至 2010 年期間妊娠 10 周后懷有唐氏綜合癥胎兒的婦女的活產(chǎn)、自然流產(chǎn)和選擇性終止妊娠的估計值17和 2011 年至 2013 年未發(fā)表的數(shù)據(jù)。GA，妊娠周齡。

唐氏綜合征在所有人群中都會發(fā)生，但不同國家和不同種族的母親受孕年齡的差異會影響活產(chǎn)嬰兒的數(shù)量。截至 2013 年，美國未發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，每出生 779 名嬰兒中約有 1 名患有唐氏綜合征（每 10,000 名活產(chǎn)嬰兒中約有 12.8 名）(圖 2a)。唐氏綜合征的患病率受母親受孕年齡的影響，不同國家的母親受孕年齡不同，估計在妊娠 10 周時，每 365 個胎兒中就有 1 個患有唐氏綜合征17（圖 2b）。根據(jù)英格蘭和威爾士的報告估計，其中一些妊娠會導(dǎo)致自然流產(chǎn)，孕 10 周至預(yù)產(chǎn)期之間流產(chǎn)的比例約為 32%，孕 16 周至預(yù)產(chǎn)期之間流產(chǎn)的比例約為 25%，風(fēng)險取決于母親的年齡。選擇終止妊娠的數(shù)量受到每個國家篩查測試的可用性和準(zhǔn)確性、選擇產(chǎn)前篩查和隨后進行產(chǎn)前檢測的人數(shù)以及產(chǎn)前診斷為唐氏綜合征后的父母的決定的影響。2013 年，美國進行了約 3,400 例唐氏綜合征相關(guān)的選擇性終止妊娠，導(dǎo)致當(dāng)年出生的唐氏綜合征嬰兒數(shù)量減少了 33%。相比之下，2004 年澳大利亞的估計百分比下降幅度為 55%，2010 年至 2015 年期間歐洲的估計百分比下降幅度為 54%，歐洲（不包括前東歐集團國家）的百分比下降幅度為 66%，前東歐集團國家下降幅度為 32%。在中國，2003 年至 2011 年期間，唐氏綜合征胎兒的終止妊娠率使總體圍產(chǎn)期患病率下降了 55%。

來自英格蘭和威爾士、斯洛文尼亞、澳大利亞和 EUROCAT 區(qū)域的致病基因鑒定基因解碼表明，母親年齡的增長抵消了產(chǎn)前篩查的接受度，導(dǎo)致從 20 世紀(jì) 90 年代至今活產(chǎn)中唐氏綜合征的患病率保持穩(wěn)定或略有下降。在歐洲，自 20 世紀(jì) 90 年代以來，活產(chǎn)中唐氏綜合征的患病率一直在略有下降，盡管存在很大的地區(qū)差異。在南歐，1980 年至 2015 年期間活產(chǎn)中唐氏綜合征的患病率幾乎下降了一半。相比之下，在荷蘭，1980 年至 2000 年期間活產(chǎn)患病率略有上升，但自 2005 年以來似乎一直在略有下降獻(xiàn)25）。在美國，唐氏綜合征在活產(chǎn)兒中的患病率從 20 世紀(jì) 80 年代開始上升，并在 2005 年后趨于平穩(wěn)。自 2011 年以來，許多國家都開始提供對母體血漿中的無細(xì)胞胎盤 DNA 進行測序的服務(wù)，即無創(chuàng)產(chǎn)前篩查 (NIPS) 或無創(chuàng)產(chǎn)前檢測 (NIPT)；然而，還沒有足夠的時間去衡量監(jiān)測計劃對出生率的全面影響。此外，產(chǎn)前護理可及性的差異預(yù)計也會影響監(jiān)測計劃的實施。

風(fēng)險因素

懷孕時高齡產(chǎn)婦是 21 三體綜合征的主要風(fēng)險因素，對于所有人類常染色體三體綜合征也是如此。這種風(fēng)險與卵母細(xì)胞形成過程中減數(shù)分裂期間同源染色體或染色單體不分離有關(guān)27。高齡產(chǎn)婦與母體減數(shù)分裂 I 和減數(shù)分裂 II 中的 HSA21 分離錯誤有關(guān)。此外，已觀察到這些類型的母體錯誤的特定改變重組模式，其中只有一些與母體年齡有關(guān)。

減數(shù)分裂過程（例如重組）涉及許多基因的作用。因此，有充分的理由致病基因鑒定基因解碼遺傳變異是否導(dǎo)致人類減數(shù)分裂不分離。進行了一項包括候選基因分析和非靶向全基因組關(guān)聯(lián)致病基因鑒定基因解碼 (GWAS)，致病基因鑒定基因解碼對象為因母體錯誤而生下 21 三體綜合征嬰兒的母親的 HSA21 不分離情況，以母親為病例，父親為對照。這些分析按母體 MI 或 MII 錯誤分層。這項致病基因鑒定基因解碼的結(jié)果強調(diào)了基于錯誤類型的風(fēng)險因素的異質(zhì)性。例如，編碼聯(lián)會復(fù)合體組成部分的候選基因變異顯示出僅限于減數(shù)分裂 I 錯誤的關(guān)聯(lián)（例如SYCE2），而其他變異則與 MII 錯誤相關(guān)（例如SYCP2）。

環(huán)境因素也會影響不分離的風(fēng)險，但由于確定每種因素的暴露、劑量和時間存在固有問題，因此很難識別。同樣，由于病因的多樣性，致病基因鑒定基因解碼必須確定導(dǎo)致 21 三體性的錯誤類型（父母來源和減數(shù)分裂或有絲分裂錯誤的類型）。影響 21 三體性風(fēng)險的環(huán)境因素包括吸煙、葉酸補充、口服避孕藥和其他幾種因素（致病基因鑒定基因解碼環(huán)境風(fēng)險因素及其局限性以及可能的暴露生物標(biāo)志物（如端粒長度）的致病基因鑒定基因解碼已在其他地方進行了分析）。

例如，母親的社會經(jīng)濟地位 (SES) 僅與母親減數(shù)分裂 II 錯誤相關(guān) 。由于 SES 是特定暴露的替代指標(biāo)，一項后續(xù)致病基因鑒定基因解碼將母親職業(yè)作為一項風(fēng)險因素進行致病基因鑒定基因解碼，發(fā)現(xiàn)某些工作分類類別在唐氏綜合征嬰兒的母親中比在沒有染色體異?；蛑卮蟪錾毕莸膵雰旱哪赣H中更為普遍，并且與特定類型的減數(shù)分裂錯誤相關(guān)。初步分析顯示，這些職業(yè)涉及在工作環(huán)境中接觸溶劑。需要進一步進行此類致病基因鑒定基因解碼，以檢查工作和家庭環(huán)境中對有毒物質(zhì)的特定暴露及其與母親和父親 HSA21 不分離的關(guān)系。接觸內(nèi)分泌干擾化學(xué)物質(zhì)會影響減數(shù)分裂并增加非整倍體的患病率的致病基因鑒定基因解碼結(jié)果強調(diào)了這一點。例如，接觸普遍存在的環(huán)境污染物雙酚 A (BPA) 和其他內(nèi)分泌干擾化學(xué)物質(zhì)會影響兩性的生殖系統(tǒng)（包括卵巢、睪丸和生殖道）。

需要指出的是，不僅導(dǎo)致非整倍性的不同類型的減數(shù)分裂和有絲分裂錯誤很可能對特定環(huán)境暴露具有不同的敏感性，而且還必須考慮多代人（例如祖母和母親）的暴露。例如，現(xiàn)在有越來越多的證據(jù)表明，在實驗?zāi)Ｐ椭?，BPA 暴露對精子和卵母細(xì)胞具有跨代影響。

機制/病理生理學(xué)

唐氏綜合征的基因檢測基礎(chǔ)

部分或完全 21 三體性（即存在部分或完全多余的 HSA21）是唐氏綜合征（DS)的基因組病因。95% 的唐氏綜合征（DS)患者存在游離的 21 三體性，其原因是母體減數(shù)分裂 I（~66%）或減數(shù)分裂 II（~21%）；父體減數(shù)分裂 I（~3%）或減數(shù)分裂 II（5%）；或合子形成后的有絲分裂（5%） 。易位導(dǎo)致約 5% 的受累個體出現(xiàn) 21 三體性，通常為t(14;21) 或 t(21;21) 46、47。約2% 的唐氏綜合征（DS)患者出現(xiàn) 21 三體性的鑲嵌現(xiàn)象。 21號染色體部分三體綜合征較為罕見，且與一系列癥狀相關(guān)，這些癥狀隨 HSA21 部分三倍體的長度而變化。

首次發(fā)表的 HSA21 序列注釋了 21q 5染色體上的 225 個基因。隨著對編碼基因、非編碼基因及調(diào)控基序元素認(rèn)識的增加，HSA21 上識別的基因結(jié)構(gòu)數(shù)量已顯著增加。現(xiàn)有公共數(shù)據(jù)庫中可用的基因組注釋的優(yōu)勢和局限性已由佳學(xué)基因進行了分析。當(dāng)前版本的 GENCODE/ENSEMBL（GENCODE 版本 32）列出了 233 個蛋白質(zhì)編碼基因、423 個非蛋白質(zhì)編碼基因（69 個小基因、330 個長基因和 24 個其他非編碼基因）和 188 個假基因。值得注意的是，48% 的 HSA21 尚未注釋，其中絕大多數(shù)包含重復(fù)元素（所有人類染色體都是如此）。

了解唐氏綜合征患者對與唐氏綜合征表型相關(guān)的多種表現(xiàn)或疾病的易感性增加的遺傳病因是一個巨大的挑戰(zhàn)。為了加大識別 21 三體綜合征的具體遺傳和其他影響的難度，人類唐氏綜合征致病基因鑒定基因解碼僅限于那些存活至足月的胎兒；在 9-14 周時確診為唐氏綜合征的產(chǎn)前診斷的妊娠中，約 30-40% 隨后自然流產(chǎn)。推斷所有妊娠，約 80% 的 21 三體綜合征妊娠婦女在妊娠期間死亡。因此，必須認(rèn)識到，在致病基因鑒定基因解碼任何唐氏綜合征相關(guān)疾病時，只考慮那些允許胎兒存活至足月并表現(xiàn)出感興趣表型的遺傳變異組合。

人們提出了兩種主要假設(shè)來解釋唐氏綜合征表型表現(xiàn)背后的生物學(xué)擾動：第一，特定的 HSA21 基因劑量效應(yīng)，包括過表達(dá)的 HSA21 基因的直接影響和這種過表達(dá)的下游后果；第二，發(fā)育不穩(wěn)定性，其中來自額外 HSA21 的非特異性整體基因表達(dá)紊亂導(dǎo)致整體生物穩(wěn)態(tài)的破壞。唐氏綜合征相關(guān)表型的病因可能涉及這兩種擬議的機制。21 三體綜合征和其他三體綜合征的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析表明，低至平均表達(dá)的三體基因的基因劑量效應(yīng)主要是由于表達(dá)這些基因的三體細(xì)胞比例較高。這導(dǎo)致 21 三體綜合征個體各種組織中三體基因的平均表達(dá)量預(yù)計高 1.5 倍。

基因劑量效應(yīng) 

HSA21 三體性最簡單的影響是單個 HSA21 基因劑量增加的直接影響。例如，增加APP（一種編碼淀粉樣蛋白前體 (APP) 的 HSA21 基因）的劑量，會增加唐氏綜合征患者對早發(fā)性 AD 的易感性。雖然APP顯然是一種“效應(yīng)”基因，但只有APP過表達(dá)的直接和下游效應(yīng)才會影響 AD 的滲透性和嚴(yán)重程度，還是 21 三體性的其他方面也發(fā)揮了作用，仍有待確定。值得注意的是，在 21 三體性 (Ts65Dn) 的小鼠模型中將App拷貝數(shù)恢復(fù)為兩個拷貝會減輕App劑量的部分但不是全部的影響。

為了確定增加基因劑量的直接和間接后果，許多致病基因鑒定基因解碼描述了 HSA21 基因的表達(dá)譜以及這些基因過表達(dá)對其余基因組的影響。這些致病基因鑒定基因解碼得出了共同的發(fā)現(xiàn)。首先，大多數(shù)但不是全部 HSA21 基因的表達(dá)增加。確定這些不一致表達(dá)水平背后的機制非常重要，這些機制可能包括負(fù)反饋、劑量補償和表觀遺傳改變。其次，在許多受影響的個體中，一些非 HSA21 基因的表達(dá)也會發(fā)生改變，這表明 21 三體性會導(dǎo)致下游轉(zhuǎn)錄和??信號網(wǎng)絡(luò)的擾動。一項薈萃分析比較了來自各種人體組織（如腦和胸腺）或細(xì)胞（如淋巴母細(xì)胞系 (LCL)、血細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC)）的 21 三體性和整倍體樣本的表達(dá)譜。該分析發(fā)現(xiàn)，21 三體：整倍體表達(dá)比率對于失調(diào)基因通常接近 3:2，對于未受影響基因則接近 1:1。這些數(shù)據(jù)符合以下假設(shè)：效應(yīng)基因（即增強或抑制基因表達(dá)的基因）在 HSA21 上的上調(diào)會導(dǎo)致相關(guān)下游基因表達(dá)發(fā)生類似變化，從而導(dǎo)致這些基因的比率發(fā)生類似改變，即 3:2 或 2:3。這種模式也有例外，基因間相互作用或其他類型的鏈?zhǔn)叫?yīng)可能導(dǎo)致更極端的比率，從而放大最終的表達(dá)水平。例如，JAKMIP3在胸腺轉(zhuǎn)錄組圖譜中高度上調(diào)（比率為 256.13:1），而BEX5在腦轉(zhuǎn)錄組圖譜中高度下調(diào)（比率為 0.07:1）。

最后，正如預(yù)期的那樣，21 三體細(xì)胞中 HSA21 基因和非 HSA21 基因的表達(dá)模式因所檢查的組織而異。例如，干擾素反應(yīng)在 21 三體成纖維細(xì)胞和 LCL 中高度上調(diào)，很可能是由于位于 HSA21 上的四種干擾素受體基因（ IFNAR1、IFNAR2、INGR2和IL10RB ）表達(dá)增加所致。21 三體成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的 iPSC 中也存在干擾素反應(yīng)增加，但在從這些 iPSC 衍生的神經(jīng)元培養(yǎng)物中沒有出現(xiàn)這種情況。

基因組范圍的轉(zhuǎn)錄調(diào)控效應(yīng)導(dǎo)致體內(nèi)平衡被破壞 

21 三體性也可能影響整體轉(zhuǎn)錄，要么直接影響HSA21 基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，要么間接影響其他遺傳物質(zhì)的副產(chǎn)物。例如，至少有三個 HSA21 基因編碼參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的蛋白質(zhì)：ADARB1（參與腺苷到肌苷 RNA 編輯的兩種蛋白質(zhì)之一）、組成性剪接因子 U2AF1 和 DYRK1A（一種磷酸化剪接因子的雙特異性激酶）。改變ADARB1轉(zhuǎn)錄水平不會改變 21 三體性 iPSC 衍生的神經(jīng)元細(xì)胞中整體腺苷到肌苷的編輯水平，而在 iPSC 和由此衍生的神經(jīng)元培養(yǎng)物中均觀察到 21 三體性依賴性剪接變化。

觀察發(fā)現(xiàn)，在三體 iPSC 和成纖維細(xì)胞中，表達(dá)發(fā)生類似改變（即上調(diào)或下調(diào)）的基因聚集在稱為基因表達(dá)失調(diào)域 (GEDD) 的區(qū)域中，由此提出了遺傳物質(zhì)增加可能導(dǎo)致全基因組基因表達(dá)改變的可能性。然而，其他致病基因鑒定基因解碼使用多種方法發(fā)現(xiàn)，沒有證據(jù)表明 GEDD 專門存在于 21 三體細(xì)胞中。

使用三維熒光原位雜交 (3D-FISH) 進行的核基因組組織致病基因鑒定基因解碼表明，染色體優(yōu)先定位于細(xì)胞核內(nèi)離散區(qū)域，稱為染色體區(qū)域。三體細(xì)胞中的體內(nèi)平衡可能因染色體區(qū)域的改變而被破壞。盡管對 21 三體細(xì)胞中的染色體區(qū)域及其對細(xì)胞過程的影響的致病基因鑒定基因解碼才剛剛開始，但初步致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)，額外的 HSA21 不會改變間期細(xì)胞核中染色體區(qū)域的整體組織66但會改變?nèi)旧w壓縮并將其他染色體區(qū)域從其通常的核位置移開。

21 三體綜合征也會改變區(qū)域和/或整體甲基化模式，盡管甲基化變化均勻分布在所有染色體上，并且并未特異性地在 HSA21 上富集。觀察到的一個模式是，與整倍體細(xì)胞相比，DS 細(xì)胞總體上傾向于高甲基化，特別是在腦樣本中。此外，21 三體綜合征細(xì)胞中的差異甲基化似乎定位于單個基因的離散調(diào)控區(qū)域，而不是域狀區(qū)域。一項薈萃分析確定了一小部分基因，在所有檢查的組織中，21 三體綜合征和整倍體細(xì)胞之間的甲基化模式都不同，這表明這些改變的甲基化模式是在發(fā)育早期建立的，因此在 DS的多種組織類型中持續(xù)存在。

對于 21 三體綜合征中整體改變的甲基化模式，提出了兩種機制。首先，一些三重 HSA21 基因可能直接在甲基化途徑中發(fā)揮作用，包括SLC19A1、FTCD、GART、CBS、PRMT2、N6AMT1、MIS18A和DNMT3L。SLC19A1、FTCD、GART和CBS都在一碳代謝途徑中發(fā)揮作用，該途徑是 DNA 甲基化的核心。PRMT2編碼一種具有多個靶標(biāo)的蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，包括組蛋白70。N6AMT1編碼一種負(fù)責(zé) DNA N 6 -腺苷甲基化的甲基轉(zhuǎn)移酶。MIS18A編碼的蛋白質(zhì)通過募集 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 DNMT3A 和 DNMT3B 來維持著絲粒的異染色質(zhì)狀態(tài)，從而抑制著絲粒衛(wèi)星重復(fù)序列產(chǎn)生非編碼轉(zhuǎn)錄本。DNMT3L 還與DNMT3A和 DNMT3B 相互作用并增強它們的從頭甲基化活性，但本身缺乏 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶活性。DNMT3L在唐氏綜合征（DS)神經(jīng)祖細(xì)胞中過表達(dá)，導(dǎo)致分化神經(jīng)元中APP和PSD95表達(dá)增加。這些例子說明了這些 HSA21 基因的過表達(dá)可能導(dǎo)致唐氏綜合征（DS)中的跨表觀遺傳變化的各種機制。

第二種假設(shè)機制是差異甲基化是由于轉(zhuǎn)錄因子對其結(jié)合位點的占有率改變所致。例如，RUNX1 是一種 HSA21 編碼的轉(zhuǎn)錄因子，在 21 三體性 T 淋巴細(xì)胞中過表達(dá)，而 21 三體性細(xì)胞中的差異甲基化位點富含 RUNX1 結(jié)合基序。因此，21 三體性細(xì)胞中 RUNX1 結(jié)合位點的較高占有率會影響這些位點的 CpG 甲基化。這一假設(shè)的另一個支持來自以下觀察結(jié)果：在所有檢測的 21 三體性組織中，幾種類型的序列基序（包括 CTCF（一種阻斷增強子和啟動子之間相互作用的絕緣體蛋白）的結(jié)合位點）均在差異甲基化的位點上富集。由于 CTCF 與其識別位點的結(jié)合對甲基化敏感，CTCF 占據(jù)模式可能特別受到唐氏綜合征（DS)相關(guān)表觀遺傳擾動的影響，這可能導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)的 3D 構(gòu)象發(fā)生改變。

組蛋白去乙?；鸵阴；瞧渌碛^遺傳機制，可能受某些 HSA21 基因三倍化的影響。例如，在 21 三體綜合征中過表達(dá)的DYRK1A通過磷酸化和激活去乙?；?SIRT1 促進組蛋白去乙?；?。此外，DYRK1A 通過與轉(zhuǎn)錄抑制因子 REST（也稱為 NRSF） 相互作用影響染色質(zhì)重塑，導(dǎo)致神經(jīng)元基因失調(diào)，這可能導(dǎo)致與唐氏綜合征（DS)相關(guān)的神經(jīng)表型變化。

盡管基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)對于理解 21 三體綜合征的后果及其與臨床表現(xiàn)的個體間差異的關(guān)系非常重要，但需要與其他“組學(xué)”數(shù)據(jù)集整合才能全面了解 21 三體綜合征的影響。例如，在一項蛋白質(zhì)組學(xué)致病基因鑒定基因解碼中，該致病基因鑒定基因解碼使用一種方法分析了一對唐氏綜合征同卵雙胞胎的成纖維細(xì)胞的大部分蛋白質(zhì)組（隨后對 11 名無關(guān)的唐氏綜合征患者和匹配的對照者的樣本進行了跟蹤調(diào)查），檢測到了 HSA21 基因和非 HSA21 基因編碼的蛋白質(zhì)水平的廣泛變化。在這兩個雙胞胎的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中，穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)錄本水平與蛋白質(zhì)水平呈中度相關(guān)性。然而，21 三體性：整倍體基因表達(dá)和蛋白質(zhì)水平的比率僅有弱相關(guān)性（Spearman 等級相關(guān)ρ = 0.34–0.51），這主要是由于非 HSA21 基因的轉(zhuǎn)錄本和蛋白質(zhì)水平不一致。因此，大量的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控在 21 三體性對不同基因表達(dá)水平的差異影響中發(fā)揮著作用。例如，對于作為與非 HSA21 編碼蛋白質(zhì)的異源蛋白質(zhì)復(fù)合物的組成部分的 HSA21 編碼蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)降解似乎可以緩沖轉(zhuǎn)錄水平的增加?；蚋患治霰砻鳎c細(xì)胞周期相關(guān)的功能、細(xì)胞形態(tài)發(fā)生、脂蛋白代謝和線粒體中的細(xì)胞呼吸的蛋白質(zhì)水平發(fā)生了顯著改變。

在另一項致病基因鑒定基因解碼80中，致病基因鑒定基因解碼人員使用蛋白質(zhì)組學(xué)方法主要致病基因鑒定基因解碼分泌蛋白和具有細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的蛋白81，比較了 165 名唐氏綜合征（DS)患者和 98 名整倍體患者的血漿樣本。在 21 三體性樣本中失調(diào)的蛋白質(zhì)中，許多與免疫控制、補體級聯(lián)和生長因子信號傳導(dǎo)有關(guān)。然而，失調(diào)蛋白質(zhì)的身份或水平與唐氏綜合征（DS)的具體臨床表現(xiàn)之間沒有明確的聯(lián)系。

在 21 三體細(xì)胞（例如成纖維細(xì)胞）和器官（包括心臟）中已經(jīng)觀察到線粒體功能障礙的指標(biāo)（它們的特性和后果已在其他地方進行了綜述82 - 84）。唐氏綜合征的線粒體表型包括氧化磷酸化產(chǎn)生的 ATP 減少、呼吸能力下降、線粒體膜電位產(chǎn)生受損以及線粒體結(jié)構(gòu)改變。這些功能的改變導(dǎo)致線粒體能量代謝紊亂和氧化應(yīng)激，進而可能增加唐氏綜合征患者對多種疾病的易感性，包括智力障礙和 AD。線粒體功能障礙的分子基礎(chǔ)涉及效應(yīng) HSA21 基因和關(guān)鍵的調(diào)節(jié)信號通路。通過對 45 項唐氏綜合征（DS)基因表達(dá)致病基因鑒定基因解碼85的薈萃分析，確定了 77 個持續(xù)失調(diào)的 HSA21 基因，其中NRIP1、SUMO3、DYRK1A、RCAN1、SOD1、APP和CBS直接或間接參與線粒體功能，因此是觀察到的唐氏綜合征（DS)相關(guān)線粒體表型的候選基因。

動物模型

唐氏綜合征的動物模型，尤其是小鼠模型，對唐氏綜合征的致病基因鑒定基因解碼起到了推動作用。然而，致病基因鑒定基因解碼這些模型時需要注意的是，唐氏綜合征是一種人類疾病，無法在其他物種中精確復(fù)制。盡管如此，通過過度表達(dá)來自其他物種的 HSA21 基因組或 HSA21 基因的直系同源物，人們已經(jīng)深入了解了 21 三體綜合征的發(fā)育和功能后果背后的機制。關(guān)于動物模型對致病基因鑒定基因解碼 21 三體綜合征病理生理學(xué)的有用性的重要問題包括：哪些類型的致病基因鑒定基因解碼對小鼠有指導(dǎo)意義，小鼠致病基因鑒定基因解碼結(jié)果是否與了解 21 三體綜合征的人類結(jié)果相關(guān)，以及唐氏綜合征的小鼠模型是否可以用作藥物測試的轉(zhuǎn)化平臺。

小鼠模型已經(jīng)改變了唐氏綜合征的基礎(chǔ)致病基因鑒定基因解碼，首先是 Ts65Dn 小鼠的開發(fā)，該小鼠含有小鼠 16 號染色體的部分三體性( MMU16) 4 , 86。在引入這種小鼠模型之前，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中識別、克隆和表達(dá)單個基因非常困難，使用這些方法進行的致病基因鑒定基因解碼得出了關(guān)于可能“導(dǎo)致”唐氏綜合征的單個基因的廣泛結(jié)論。然而，數(shù)十或數(shù)百個基因同時過度表達(dá)，由更精確定義的終端表型支持，使得對基因表達(dá)的發(fā)展、功能和全基因組擾動的致病基因鑒定基因解碼有了更現(xiàn)實的解釋。

要理解使用小鼠模型的挑戰(zhàn)，首先必須了解 21 三體的復(fù)雜性。21 三體具有顯著的表型效應(yīng)，因為 HSA21 含有 200 多個蛋白質(zhì)編碼基因和約 400 個已知或假定重要性的額外轉(zhuǎn)錄本，這些轉(zhuǎn)錄本從受孕開始就存在于每個細(xì)胞中的額外拷貝中。相反，21 三體中的基因過表達(dá)變化很細(xì)微，與整倍體細(xì)胞相比，三體細(xì)胞的表達(dá)平均增加約 1.5 倍。單個基因的表達(dá)水平差異很大，mRNA 水平并不總是與相應(yīng)蛋白質(zhì)的水平相關(guān)78。對于低水平表達(dá)的基因，在許多高通量測定中無法精確可靠地測量這種差異。這種適度過表達(dá)的后果是嚴(yán)重的，因為多達(dá) 80% 的 21 三體妊娠者無法存活到孕15周。

小鼠表型與唐氏綜合征（DS)的相關(guān)性。 

所有 21 三體綜合征患者均會不同程度地表現(xiàn)出幾種唐氏綜合征（DS)表型特征，包括小腦發(fā)育不全、中面部骨骼和下頜骨后縮、幼年時出現(xiàn)阿爾茨海默病型組織病理學(xué)以及智力障礙。DS 患者患 CHD 的風(fēng)險大大增加。與一般人群相比，患有唐氏綜合征（DS)的成年人患實體瘤癌癥（包括乳腺癌）的總體風(fēng)險較低，而患有唐氏綜合征（DS)的兒童患白血病的發(fā)病率較高。所有這些特征都以某種形式存在于迄今為止生成的唐氏綜合征（DS)動物模型中。例如，雖然 21 三體綜合征的小鼠模型中沒有出現(xiàn)明顯的 AD 組織病理學(xué)（斑塊和纏結(jié)），但據(jù)報道這些小鼠出現(xiàn)了 tau 蛋白的積累和內(nèi)體變化。

從唐氏綜合征動物模型中得出的總體結(jié)論是，給定表型的外顯率 (發(fā)生率) 和表現(xiàn)度 (嚴(yán)重程度) 取決于多個基因的過度表達(dá)；唐氏綜合征不是獨立的單基因效應(yīng)的集合。然而，許多小鼠模型 (這些模型針對不同亞群的 HSA21 基因直系同源物的三體性) 已被有效利用（尤其是與單個基因敲除相結(jié)合時，這使得特定基因在三體背景下恢復(fù)到正常的兩個拷貝）來識別具有主要影響的基因，這些基因?qū)τ诶斫庠S多表型很重要 。不同的小鼠模型不是提出一個基因是否導(dǎo)致唐氏綜合征這樣的簡單問題，而是提供有關(guān)特定基因或基因表達(dá)改變是否是導(dǎo)致表型的必要和/或充分條件的信息。因此，解釋受到量化動物模型中三體性影響的能力的限制。說某個給定模型具有不完全滲透的 CHD 對于理解特定基因?qū)μ囟ńY(jié)果的貢獻(xiàn)沒有多大用處；心室或心房隔膜發(fā)育失敗、AVSD 或流出道異常都發(fā)生在不同的發(fā)育領(lǐng)域，涉及心臟發(fā)育不同階段的不同細(xì)胞，并由不同的基因做出貢獻(xiàn)。

動物模型提供的基因檢測證據(jù)

HSA21 的三倍體區(qū)域或小鼠直系同源基因組區(qū)域（即小鼠染色體的片段）的范圍是確定小鼠唐氏綜合征（DS)模型相關(guān)性的重要考慮因素。小鼠直系同源基因組區(qū)域的 HSA21 三體性具有以下優(yōu)勢：這些區(qū)域受內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄調(diào)控，而小鼠和人類之間的啟動子或增強子序列等遺傳變異可能會影響轉(zhuǎn)錄。同樣，DNA 和 RNA 中處理信號的任何正常人類特異性變異，或蛋白質(zhì)中的氨基酸取代，都可能影響 HSA21 編碼蛋白質(zhì)和非 HSA21 編碼蛋白質(zhì)之間相互作用的化學(xué)計量。GWAS 和 RNA 測序的數(shù)據(jù)表明這些影響很小，但它們的潛在重要性不容忽視。相反，盡管 HSA21 和 MMU16、MMU17 和 MMU10 上的直系同源片段的基因含量相似，但它們并不相同（圖 3）。在 HSA21 上預(yù)測的 233 個蛋白質(zhì)編碼基因中，只有 168 個在小鼠中保存良好。此外，人類和小鼠在推測功能的非編碼轉(zhuǎn)錄本的數(shù)量和序列差異甚至更大。在對其中三種模型 Ts65Dn、Ts1Cje 和 Ts1Yey 89的比較致病基因鑒定基因解碼中，強調(diào)了單個小鼠模型的局限性。

圖 3 :人類 21 號染色體與小鼠染色體以及 21 三體小鼠模型的保守同源性

唐氏綜合癥 (DS) 是由于存在一條多余的人21 號染色體 (HSA21) 所致。目前已建立了 20 多種唐氏綜合征（DS)小鼠模型，這些模型旨在過表達(dá)部分或全部 HSA21，或小鼠直系同源基因組區(qū)域。小鼠HSA21基因的直系同源物出現(xiàn)在小家鼠16 號染色體 (MMU16)、MMU17 和 MMU10 上。Tc1 小鼠攜帶突變的 HSA21，是嵌合體動物，每個個體都混合了三體和整倍體細(xì)胞，這顯然是由于小鼠的人類著絲粒功能不佳所致。Ts65Dn 動物在 MMU16 上含有約 140 個基因的重復(fù)，其中一些與 HSA21 247、248 非直系同源（虛線）。 TcMAC21 動物含有 HSA21 的長臂 (HSA21q) 作為小鼠人工染色體（即帶有小鼠著絲粒以確保染色體保留在每個細(xì)胞中）；然而，這種人工染色體含有影響 ~8% HSA21q 基因的缺失。除 Ts65Dn 外，所有這些模型都是直接重復(fù)；也就是說，每個模型中的基因都是三體的，但它們不包含額外的染色體或著絲粒。本文討論了 Ts1Rhr、Ts1Cje、Ts1Yey 和 Ts65Dn 小鼠模型。

過去并未強調(diào)這些差異，因為僅存在一種含有自由分離的 HSA21 的小鼠模型（Tc1）。迄今為止，Ts65Dn 是已報道的唯一一種分離額外小鼠染色體的唐氏綜合征（DS)小鼠模型；所有其他模型都是通過直接復(fù)制與 HSA21 直系同源的小鼠染色體片段而制成的。Tc1 小鼠的基因組測序發(fā)現(xiàn) HSA21 存在大量缺失、突變和重復(fù)，導(dǎo)致這些小鼠中 >20% 的 HSA21 基因表達(dá)受損。然而，Tc1 最大的缺點是相當(dāng)大比例的細(xì)胞中整個 HSA21 會自發(fā)丟失，導(dǎo)致鑲嵌性三體性（即每只動物都是三體和整倍體細(xì)胞的獨特鑲嵌體）。由于發(fā)育是由細(xì)胞間通訊驅(qū)動和調(diào)節(jié)的，如果鄰近細(xì)胞突然改變倍性，個體的許多方面都可能發(fā)生變化。由于 HSA21 的丟失是隨機的，因此每只動物的發(fā)育都是獨一無二的。因此，這些重排和嵌合現(xiàn)象需要謹(jǐn)慎解讀使用 Tc1 小鼠的致病基因鑒定基因解碼。一種新的模型含有 HSA21 長臂上 92% 的蛋白質(zhì)編碼基因作為小鼠人工染色體，避免了嵌合現(xiàn)象的問題，并且具有在以前的小鼠模型中觀察到的 21 三體綜合征的許多表現(xiàn)。

證明使用 Cre–Lox 系統(tǒng)可以實現(xiàn)定向染色體間重組，為創(chuàng)建用于劑量不平衡致病基因鑒定基因解碼的新小鼠模型鋪平了道路。迄今為止，已創(chuàng)建了 20 多個小鼠模型，這些模型是 MMU16、MMU17 和 MMU10 的不同 HSA21 同源部分的三體7 (圖 3)。一組三個小鼠品系共同包含與 HSA21 直系同源的所有小鼠基因組區(qū)域的完整重復(fù)已被描述。理論上，這些小鼠品系的三向雜交應(yīng)在八分之一的后代中產(chǎn)生“完全三體性”。雖然這種低頻率僅在某些應(yīng)用中是可以接受的，但在實踐中，完全三體性的頻率遠(yuǎn)低于預(yù)測的孟德爾頻率，使得 Tc1 或 MAC21 小鼠等模型成為最大限度基因表現(xiàn)的最可行選擇。

95% 的唐氏綜合征患者有額外的自由分離的 HSA21，因此有額外的著絲粒和端粒，而唐氏綜合征的片段重復(fù)小鼠模型卻沒有。在這些模型中，三體性通過直接的染色體內(nèi)重復(fù)發(fā)生，因此染色體（和著絲粒）的數(shù)量保持不變。哺乳動物中額外的著絲粒的一個影響是男性生育能力下降，這在患有唐氏綜合征的人類男性和唐氏綜合征的小鼠模型中都有觀察到。其確切機制尚不十分清楚 。此外，與整倍體細(xì)胞相比，三體細(xì)胞似乎增殖更慢和/或細(xì)胞周期延長。盡管這些致病基因鑒定基因解碼的許多結(jié)果相互矛盾，但細(xì)胞周期的微小變化都可能對發(fā)育產(chǎn)生重大影響。由于人類發(fā)育需要43次群體倍增才能從單細(xì)胞進展到胎兒中估計的一萬億個細(xì)胞（如果所有細(xì)胞都存活下來——實際數(shù)量顯然要高得多），細(xì)胞周期長度的微小增加都可能導(dǎo)致可識別的表型，例如身材小巧、手指短、骨骼后退、腦神經(jīng)元密度降低和細(xì)胞組織減少。

從動物模型中獲得的病理生理學(xué)見解 

在生物醫(yī)學(xué)致病基因鑒定基因解碼中，小鼠模型提供了一種重要的轉(zhuǎn)化工具，可用于識別和優(yōu)先考慮治療方法以減輕疾病的影響。為了將小鼠中唐氏綜合征（DS)樣表型與特定基因（和基因組）的三體性聯(lián)系起來，人們已經(jīng)開發(fā)出 20 多種具有部分7 號染色體三體的小鼠模型（圖 3)。盡管小鼠為了解唐氏綜合征的致病機制提供了良好的哺乳動物遺傳模型，但重要的是要記住小鼠不會患唐氏綜合征。然而，小鼠模型確實說明了基因?qū)θw性影響的幾個基本原理，并且臨床前藥理學(xué)改善似乎很有希望，尤其是對認(rèn)知影響。導(dǎo)致有害表型的三體基因是藥物開發(fā)以改善唐氏綜合征特征的目標(biāo)。為了說明小鼠模型的應(yīng)用，討論了使用小鼠模型來確定三體性對腦功能、心臟發(fā)育和癌癥風(fēng)險的影響的遺傳基礎(chǔ)的例子。

許多臨床前致病基因鑒定基因解碼強調(diào)改善認(rèn)知功能，這可能是藥物干預(yù)最困難的目標(biāo)。Ts65Dn 和許多后續(xù)模型表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶缺陷以及與海馬突觸功能改變一致的電生理變化。有趣的是，在標(biāo)準(zhǔn)記憶測試中，Ts65Dn 小鼠與 Ts1Cje 小鼠相比表現(xiàn)出明顯的學(xué)習(xí)缺陷。Ts65Dn的三體基因數(shù)量比 Ts1Cje 多（圖 3)，其中一個是APP。通過將APP的無效等位基因雜交到 Ts65Dn 背景中，將APP拷貝數(shù)恢復(fù)為兩個，大大提高了這些小鼠的表現(xiàn)，盡管沒有達(dá)到整倍體小鼠的水平。

~50% 的唐氏綜合征嬰兒患有 CHD，小鼠模型也顯示出一些類似的發(fā)育缺陷，盡管發(fā)生率低于人類嬰兒。為了確定當(dāng)基因以三個拷貝存在時會導(dǎo)致 CHD，致病基因鑒定基因解碼了與 HSA21 直系同源的 MMU16 中~23 Mb 區(qū)域的七個 (部分或完全) 三體性，從而將導(dǎo)致 CHD (特別是類似于唐氏綜合征的間隔缺損) 的區(qū)域縮小到 MMU16 的 4.9 Mb 部分。然而，細(xì)分 4.9 MB 區(qū)段的三個較小的三體性沒有心臟缺陷，這表明至少有兩個基因是三體的才會導(dǎo)致 CHD。用不同的方法，致病基因鑒定基因解碼了 CHD 風(fēng)險的三體性和二體性修飾因子之間的相互作用。將Creld1 （一種與家族性 AVSD 有關(guān)的基因）半合子小鼠與 Ts65Dn 和 Ts1Cje 小鼠雜交。盡管Creld1 +/−小鼠的心臟發(fā)育正常，但Creld1 +/− Ts65Dn 小鼠的室間隔缺損發(fā)病率顯著增加，但Creld1 +/− Ts1Cje 小鼠的室間隔缺損發(fā)病率卻沒有增加。在 Ts65Dn 中為三體而 Ts1Cje 中不為三體的基因中，有 14 個在心臟發(fā)育過程中表達(dá)，包括連接粘附分子 2 ( Jam2 )，當(dāng)它在斑馬魚中過表達(dá)時，會持續(xù)增加心臟異常的發(fā)生率 。在Creld1 +/− Ts65Dn 小鼠中恢復(fù)兩個Jam2拷貝可阻止這些小鼠 CHD 發(fā)病率的增加。因此，Jam2的三體性是二體風(fēng)險因子基因Creld1影響心臟發(fā)育的必要條件。

動物模型對于了解唐氏綜合征患者的癌癥風(fēng)險也發(fā)揮了重要作用。流行病學(xué)致病基因鑒定基因解碼提供了強有力的證據(jù)，表明唐氏綜合征成人患者多種癌癥的發(fā)病率降低。重要的是，唐氏綜合征小鼠模型的致病基因鑒定基因解碼證實了這些結(jié)果，表明部分 21 三體性可預(yù)防多種癌癥。例如，家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 是一種先天性疾病，涉及在早期形成癌前腺瘤性息肉（主要在結(jié)腸中），是由腫瘤抑制基因腺瘤性息肉結(jié)腸 ( APC ) 的突變引起的。有趣的是，攜帶FAP 患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的Apc突變 ( Apc Min )的 Ts65Dn 小鼠比整倍體小鼠患腺瘤性息肉的可能性低 50% 。 Ts1Rhr 小鼠在 Ts65Dn 中三倍體基因中只有 33 個是三體的，腺瘤性息肉形成率也有類似的降低。將這 33 個基因中的一個（原癌基因Ets2）恢復(fù)為兩個拷貝，這種減少就會大大逆轉(zhuǎn)。此外，這 33 個基因（包括Ets2 ）單體化的Apc Min小鼠比整倍體Apc Min小鼠患腫瘤的可能性更大。因此，對三體性和單體性小鼠模型的評估揭示了Ets2過表達(dá)的保護作用和Ets2表達(dá)降低的腫瘤發(fā)生允許作用。

臨床前致病基因鑒定基因解碼和藥物開發(fā) 

基于對唐氏綜合征小鼠模型的臨床前觀察，已開展了多項旨在改善唐氏綜合征患者認(rèn)知能力的藥物和營養(yǎng)劑臨床試驗（例如，利凡斯的明的NCT00748007、 RG1662 的NCT02484703和NCT02024789以及美金剛的NCT01112683）。雖然對所有這些試驗的深入討論超出了本《入門指南》的范圍，但為了便于說明，唐氏綜合征基因解碼基因檢測討論了導(dǎo)致 RG1662（也稱為 basmisanil 或 RO5186582）I 期和 II 期試驗的臨床前致病基因鑒定基因解碼，RG1662 是 GABA A α5 受體的反向激動劑。 Ts65Dn 小鼠的認(rèn)知測試表明，這些小鼠在依賴海馬功能的任務(wù)中存在學(xué)習(xí)和記憶缺陷，這促使電生理學(xué)致病基因鑒定基因解碼表明 Ts65Dn 小鼠海馬切片中的長期增強 (LTP) 降低。 LTP 降低源于過量的 GABA 介導(dǎo)的抑制，可以通過使用 GABA A抑制劑戊四氮 (PTZ) 治療來逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)抑制-興奮平衡，從而提高認(rèn)知測試的表現(xiàn)，即使在年輕成年小鼠中也是如此。

這些致病基因鑒定基因解碼徹底改變了人們對唐氏綜合征認(rèn)知功能障礙及其治療的認(rèn)識，它們不僅表明唐氏綜合征認(rèn)知缺陷是可以治療的，而且表明這種治療對成年人也有效，而此前人們普遍認(rèn)為認(rèn)知改善只能在生命早期的短時間內(nèi)實現(xiàn)。此外，這種治療具有持久的效果，因為在停止 PTZ 治療 3 個月后仍測量到 LTP 有所改善 。因此，治療認(rèn)知缺陷并不是一個遙不可及的模糊目標(biāo)，而可以而且應(yīng)該立即著手解決。GABA A α5 受體的反向激動劑可恢復(fù)Ts65Dn小鼠的 LTP 并提高其認(rèn)知測試成績。 2013 年結(jié)束的 I 期試驗 ( NCT01436955 )成功評估了 RG1662 對唐氏綜合征患者的安全性和耐受性。然而，2014 年開始的 II 期試驗于 2016 年提前停止，因為 RG1662 沒有顯示出療效。

盡管這項特定試驗設(shè)計缺乏療效令人失望，但該試驗代表了幾項進步。首先，它表明制藥行業(yè)現(xiàn)在有信心治療智力障礙，這對唐氏綜合征患者群體來說尚屬首次。其次，能夠在美國和歐洲招募到能夠進行試驗中使用的復(fù)雜測量的多個中心，再加上唐氏綜合征患者群體在招募試驗人員方面的大力支持，這清楚地表明了致病基因鑒定基因解碼人員、臨床醫(yī)生和唐氏綜合征患者的興趣。最后，應(yīng)用專門為唐氏綜合征設(shè)計的認(rèn)知測試是試驗的重要組成部分。雖然這項試驗的官方結(jié)果摘要尚未公布，但參與試驗的許多致病基因鑒定基因解碼人員已經(jīng)報告了治療唐氏綜合征患者的原則。總體而言，試驗結(jié)果令人失望，但人們對未來改進治療和試驗設(shè)計方法抱有樂觀態(tài)度，并為進一步的試驗提供了信息，例如最近的 II 期試驗，該試驗使用含有表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯 (EGCG) 的綠茶提取物來改善認(rèn)知結(jié)果。

阿爾茨海默病的機制

幾乎所有患有唐氏綜合癥的成年人在 40 歲之前都會出現(xiàn)類似 AD 的神經(jīng)病理學(xué)。AD 的特點是有一個漫長的無癥狀臨床前階段，在此期間，淀粉樣蛋白病理學(xué)會出現(xiàn)，大約在觀察到任何認(rèn)知障礙之前 15-20 年。這種臨床前階段存在于常染色體顯性遺傳的 AD和與唐氏綜合癥相關(guān)的早發(fā)性 AD。有充分證據(jù)表明， 21 三體綜合征患者中APP劑量的增加是唐氏綜合癥患者患 AD 風(fēng)險增加的必要條件，盡管將APP劑量與神經(jīng)退行性病變聯(lián)系起來的潛在機制尚不清楚。然而，至少有三種分子機制被提出來解釋唐氏綜合癥患者患 AD 風(fēng)險的增加（圖 4）。

圖 4：唐氏綜合癥患者為什么具有阿爾茨海默病高風(fēng)險

患有唐氏綜合征 (DS；21 三體綜合征) 的個體中，人類21 號染色體 (HSA21)上APP（編碼淀粉樣蛋白前體 (APP)）和DYRK1A（編碼雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶 1A (DYRK1A)）基因劑量的增加，增加了他們患阿爾茨海默病 (AD) 的風(fēng)險。APP 可經(jīng)受非淀粉樣變性加工（未顯示）和淀粉樣變性加工，由 β-分泌酶 1 (β-sec) 和 γ-分泌酶 (γ-sec) 產(chǎn)生神經(jīng)毒性 Aβ42 肽。APP 水平升高會導(dǎo)致 Aβ42 水平升高，而 DYRK1A 對 APP 在 Thr668 位點的磷酸化會增加 APP 的淀粉樣變性加工。DYRK1A 在細(xì)胞中還有其他靶標(biāo)，包括剪接因子和微管結(jié)合蛋白 tau。剪接因子的 DYRK1A 磷酸化會改變MAPT mRNA（編碼 tau）的剪接，導(dǎo)致含有三個微管結(jié)合結(jié)構(gòu)域（三重復(fù) (3R) tau）的 tau 水平升高，而 4R tau 水平降低。這種不平衡會導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié) (NFT) 的形成，可能是因為 3R tau 對微管的結(jié)合親和力較低。此外，tau 中 Thr212 的 DYRK1A 磷酸化會改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象，降低 tau 對微管的親和力并導(dǎo)致 NFT 形成。APOE 的 ε4 等位基因（APOE ? ε4）的存在會改變Aβ 249的加工、沉積和清除，因此是 AD 的主要風(fēng)險等位基因。AICD，APP 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域；APOE，載脂蛋白 E；CNS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)； P i，無機磷酸鹽；sAPP，可溶性淀粉樣蛋白前體。

APP 和 A β 42 

由于存在額外的APP基因拷貝而導(dǎo)致的APP表達(dá)增加與早發(fā)性 AD 密切相關(guān)。APP基因座的基因組重復(fù)是一些家族性早發(fā)性 AD 病例的原因 。在患有完全 HSA21 三體的唐氏綜合癥患者中，位于 HSA21的APP的額外拷貝導(dǎo)致腦中 APP 及其裂解產(chǎn)物（包括神經(jīng)毒性 Aβ42 肽）的水平升高。然而，患有 HSA21 部分三體性且 APP 為二體的個體不會患上早發(fā)性 AD，并且具有正常的 APP 表達(dá)水平。

DYRK1A 

第二種機制涉及DYRK1A過表達(dá)的多種神經(jīng)病理學(xué)影響。HSA21 編碼的 DYRK1A 在 Thr668 位點磷酸化 APP，導(dǎo)致過表達(dá)人類DYRK1A基因的唐氏綜合征小鼠模型細(xì)胞中的磷酸化 APP 水平升高。這種磷酸化促進了 β-分泌酶和 γ-分泌酶對 APP 的淀粉樣變性加工，導(dǎo)致神經(jīng)毒性 Aβ42 肽的產(chǎn)生增加。這些小鼠大腦中的磷酸化 APP 和 Aβ42 水平升高，而唐氏綜合征患者大腦中的磷酸化 APP、DYRK1A 和 Aβ42 水平升高。

DYRK1A 還對與 AD 病理生理學(xué)有關(guān)的另一種分子，即微管穩(wěn)定蛋白 tau 有影響。DYRK1A 在 Thr212 位點磷酸化 tau，該殘基在 AD 患者中被過度磷酸化。tau 的異常過度磷酸化會改變其構(gòu)象，導(dǎo)致對微管的親和力降低，并導(dǎo)致微管不穩(wěn)定、神經(jīng)原纖維纏結(jié) (NFT) 形成和細(xì)胞死亡 。此外，DYRK1A 還會磷酸化剪接因子，從而改變 tau 編碼基因MAPT的 mRNA 剪接。MAPT 的可變剪接會導(dǎo)致產(chǎn)生具有三個或四個微管結(jié)合域的 tau 蛋白異構(gòu)體（分別為三重復(fù) (3R) tau 和 4R tau）。維持正常腦功能需要 3R tau 和 4R tau 保持同等水平，在散發(fā)性 tau 病中檢測到了兩者水平的不平衡。DYRK1A 過表達(dá)會增加 3R tau 的豐度，而 4R tau 則會減少，這被認(rèn)為會導(dǎo)致 NFT 的形成，因為 3R tau 對微管的親和力低于 4R tau。

內(nèi)體功能障礙 

APP的額外拷貝足以通過 Aβ 非依賴機制引起內(nèi)體增大和細(xì)胞內(nèi)運輸缺陷。RAB5 介導(dǎo)細(xì)胞表面蛋白的內(nèi)吞作用和早期內(nèi)體的同型融合。RAB5 陽性早期內(nèi)體增大是一種與 RAB5 過度激活相一致的表型，存在于散發(fā)性或家族性 AD 患者腦內(nèi)的神經(jīng)元中以及患有 AD 的唐氏綜合癥患者。事實上，循環(huán)外周血單核細(xì)胞中的內(nèi)體大小可能作為 AD 相關(guān)內(nèi)體病理的血液生物標(biāo)志物。

唐氏綜合征中的其他因素也會影響內(nèi)體功能。APOE 的 ε4 等位基因（APOE ? ε4）是晚發(fā)型 AD 最重要的遺傳風(fēng)險因素，因為 ~80% 的 AD 患者至少有一個APOE ? ε4等位基因。APOE ? ε4還被認(rèn)為會增加唐氏綜合征老年人患癡呆癥的風(fēng)險，盡管程度低于整倍體個體中散發(fā)性 AD 的風(fēng)險。三體神經(jīng)元的內(nèi)體增大被認(rèn)為會導(dǎo)致軸突運輸缺陷，從而導(dǎo)致神經(jīng)元變性。此外，APOE 調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白原纖維的內(nèi)體運輸 ，攜帶APOE ? ε4的小鼠腦中存在早期內(nèi)體增大。APP基因劑量、Aβ42 和 APP 的 C 末端片段 C99（也稱為 βCTF）在內(nèi)體功能障礙的發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。C99 水平升高是唯一與內(nèi)體異常增大和增殖相關(guān)的 APP 相關(guān)改變，這種改變在所有形式的 AD 中都很常見。

由于APP基因劑量是唐氏綜合征患者罹患 AD 風(fēng)險的重要決定因素，因此各種降低唐氏綜合征患者 APP 水平的療法可能對治療 AD 有效，包括降低APP表達(dá)（使用反義方法）和 APP 產(chǎn)生（使用翻譯抑制劑如 Posiphen）、阻斷 APP 裂解（例如通過 BACE 或 DYRK1A 抑制或使用 γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑）或去除 Aβ（通過主動或被動 Aβ 免疫）。

診斷、篩查和預(yù)防

產(chǎn)前篩查

在發(fā)達(dá)國家，基于實驗室的唐氏綜合征產(chǎn)前篩查是常規(guī)產(chǎn)前保健的一部分。篩查是識別高風(fēng)險妊娠的一種方法，從而限制診斷程序，將醫(yī)源性流產(chǎn)的風(fēng)險降至最低。自 20 世紀(jì) 80 年代以來，主要的產(chǎn)前篩查方法結(jié)合了測量母體血清生化分析物，最近又測量了妊娠前三個月胎兒頸部透明帶 (NT；頸后一囊液體) 的大小。最初，測量了妊娠中期母體血清和羊水中的甲胎蛋白水平，如果甲胎蛋白水平為正常妊娠的 ~70% 則表明胎兒罹患唐氏綜合征的風(fēng)險較高。最近，已經(jīng)測量了更多的孕婦血清分析物，包括β-人絨毛膜促性腺激素、未結(jié)合雌三醇、抑制素A和妊娠相關(guān)血漿蛋白A。所有這些標(biāo)志物的水平都會隨著孕齡的變化而變化，有些標(biāo)志物在妊娠早期能更好地區(qū)分21三體綜合征和整倍體胎兒，而有些則在妊娠中期更能區(qū)分。因此，需要通過超聲檢查正確確定妊娠日期，以便準(zhǔn)確解釋血清分析物測試結(jié)果。對于每位女性，胎兒患唐氏綜合征的風(fēng)險是使用計算機算法計算出來的，輸入原始分析物值、孕齡和人口統(tǒng)計信息，如母親年齡、地理民族背景、吸煙狀況以及是否患有糖尿病。臨床實踐中使用的數(shù)值風(fēng)險截斷值的參考點不同（即受影響胎兒的風(fēng)險與活產(chǎn)嬰兒的風(fēng)險）。生下活產(chǎn)嬰兒患有唐氏綜合征的幾率低于在妊娠中期生下胎兒患有唐氏綜合征的幾率，因為有些胎兒會在妊娠中期自然流產(chǎn)18。專業(yè)指南建議對篩查結(jié)果呈陽性的孕婦進行檢測后咨詢和診斷測試，例如羊膜穿刺術(shù)或絨毛取樣，然后進行基因分析。

20 世紀(jì) 80 年代末和 90 年代初，產(chǎn)前超聲檢查被納入常規(guī)護理，并且一些異常被證實與唐氏綜合征（DS)有關(guān)。值得注意的是，胎兒解剖學(xué)發(fā)現(xiàn)并不能診斷 DS，事實上，很多患有唐氏綜合征（DS)的新生兒的產(chǎn)前超聲檢查結(jié)果看起來是正常的?？赡鼙砻魈剖暇C合征（DS)的孕早期超聲檢查特征包括相對于胎齡的 NT 測量值增加以及其他四個孕早期標(biāo)志物：鼻骨缺失、額頜角增大、三尖瓣反流以及靜脈導(dǎo)管缺失或血流減少。孕中期異常掃描已成為孕 18 至 20 周的常規(guī)檢查，包括可量化的標(biāo)志物，如頸部皮褶增厚以及股骨和肱骨長度測量值。其他所謂的“軟”超聲標(biāo)記包括囊性水瘤、突出的舌頭、脈絡(luò)叢囊腫、輕度腦室擴大、心臟缺陷、腸道回聲增強、十二指腸閉鎖、腎盂擴張、雙側(cè)第五指彎曲指畸形和大腳趾和第二腳趾之間的寬間隙。

結(jié)合使用妊娠早期或中期母體血清分析物定量和 NT 測量，陽性篩查結(jié)果的陽性預(yù)測值 (PPV) 約為 3-5% 。由于這些 PPV 較低，人們長期以來一直對更精確的 NIPS 胎兒染色體非整倍體感興趣。2011 年，母體血清中游離 DNA 測序開始在臨床上使用。使用大規(guī)模并行測序，可以計數(shù) DNA 片段，將其映射到基因組的特定區(qū)域，然后與參考值進行比較；映射到 HSA21 的片段數(shù)量過多提示（但不能診斷）DS。在很短的時間內(nèi)，NIPS 已成為基因組醫(yī)學(xué)臨床實施最多的例子，迄今為止已進行了約 1000 萬次測試。目前，在美國，胎兒患唐氏綜合征風(fēng)險較高的孕婦（孕婦年齡 >35 歲、家族史陽性、血清分析物和/或 NT 測量值陽性、提示超聲異常）會接受 NIPS 作為主要篩查。在歐洲許多國家，NIPS 開始作為主要篩查陽性后的二次檢測。目前，只有比利時和荷蘭為所有孕婦提供 NIPS 作為主要篩查，無論其先驗風(fēng)險如何。

一項薈萃分析檢查了 NIPS 在生下 DS胎兒風(fēng)險高或低的孕婦中的 PPV 。對于 DS，高風(fēng)險和低風(fēng)險孕婦的 PPV 分別為 91% 和 82%。直接比較同一孕婦中分析物和/或 NT 測量與 NIPS 的預(yù)測性能的致病基因鑒定基因解碼已證明使用測序可使 PPV 增加10-20倍。重要的是，NIPS 不依賴于孕周，可以在妊娠 10 周和分娩之間的任何時間進行。由于 NIPS 的表現(xiàn)優(yōu)于目前的護理標(biāo)準(zhǔn)，因此在一些擁有國有醫(yī)療系統(tǒng)的國家，正在轉(zhuǎn)向?qū)?NIPS 作為 DS的主要篩查。

由于 NIPS 是一種非侵入性檢查且具有非常好的 PPV，人們一直擔(dān)心這種檢查會對唐氏綜合征嬰兒的活產(chǎn)率產(chǎn)生何種影響。一項初步致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)，在 8 個國家/地區(qū)推出 NIPS 之前和之后，唐氏綜合征嬰兒的活產(chǎn)數(shù)量沒有差異。但是，如果無法獲得所有產(chǎn)前檢測結(jié)果，則不清楚在此期間會有多少唐氏綜合征嬰兒出生。需要進行更廣泛的致病基因鑒定基因解碼來評估 NIPS 對唐氏綜合征發(fā)病率的影響。盡管許多女性選擇不進行產(chǎn)前檢測，因為這不會影響她們的生育決定，但一項致病基因鑒定基因解碼表明，產(chǎn)前知道自己的嬰兒患有唐氏綜合征的女性在心理測試中的結(jié)果比出生時發(fā)現(xiàn)嬰兒患有唐氏綜合征的女性要好。據(jù)報道，產(chǎn)前診斷唐氏綜合征有多種好處，包括為父母提供教育機會、在分娩前與兒科?？漆t(yī)生會面以及改變分娩地點以便有合格的兒科?？漆t(yī)生提供護理，從而使母親和嬰兒能夠留在同一家醫(yī)院。準(zhǔn)確的產(chǎn)前篩查未來的好處可能包括有機會在胎兒期開始治療以改善認(rèn)知能力（稍后討論）。

管理

每個唐氏綜合征患者都有其獨特的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)，這些優(yōu)勢和挑戰(zhàn)會在其一生中發(fā)生變化。有些人從出生起就需要大量醫(yī)療投入，而有些人可能很少有健康并發(fā)癥。同樣，有些人整個成年期都需要社會照顧和支持，而有些人則能夠獨立生活。唐氏綜合征患者的一些健康問題比一般人群更常見，包括先天性心臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停、甲狀腺疾病、癡呆、癲癇、胃腸道疾病、聽力和視力問題、智力障礙和發(fā)育障礙、精神疾病、免疫功能障礙、血液系統(tǒng)疾病和肌肉骨骼問題。應(yīng)定期篩查這些表現(xiàn)，并且已有針對唐氏綜合征兒童的共識篩查指南，但尚未制定針對成人的指南。針對成人的服務(wù)通常比針對兒童的服務(wù)更專業(yè)，并且護理通常需要由多個不同的醫(yī)療團隊管理。目前尚未就誰應(yīng)該監(jiān)督唐氏綜合征成人患者的護理達(dá)成共識，但初級保健醫(yī)生通常會承擔(dān)這一角色；有時，兒科醫(yī)生可能會一直參與到成年早期，在某些國家，例如英國，智力障礙精神科醫(yī)生最有可能在社區(qū)團隊中提供醫(yī)療支持。由于缺乏共識，唐氏綜合征成人患者可能會錯過定期篩查和主動治療，只有在臨床上出現(xiàn)明顯困難時才會進行干預(yù)。

唐氏綜合征患者的疾病表現(xiàn)可能有所不同。存在診斷掩蓋和癥狀錯誤歸因的風(fēng)險，而唐氏綜合征患者溝通困難的普遍性又會加劇這種情況。由于唐氏綜合征涉及多個系統(tǒng)，因此護理需要來自一系列醫(yī)療、社會護理和教育團隊的多學(xué)科投入。

圍產(chǎn)期管理

懷有確診為唐氏綜合癥的胎兒的孕婦需要在整個圍產(chǎn)期接受定期監(jiān)測和支持。懷有唐氏綜合癥胎兒的孕婦流產(chǎn)風(fēng)險較高，估計 12 周后胎兒自然死亡的發(fā)生率為 30%，并且隨著孕婦年齡的增加而增加。監(jiān)測建議表明，應(yīng)在妊娠 18-20 周時進行詳細(xì)的超聲檢查和胎兒超聲心動圖檢查，并在 28-30、34-36 和 38 周時進行進一步的超聲檢查，以評估是否有上消化道梗阻、乳糜胸、胎兒積水和宮內(nèi)生長受限的證據(jù)。如果發(fā)現(xiàn)異常，則建議加強胎兒監(jiān)測。如果發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)通知當(dāng)?shù)貎嚎茍F隊，以便他們參與計劃產(chǎn)后護理和治療。

先天性心臟缺陷

約 50% 的唐氏綜合征患者會罹患先天性心臟病 (CHD)，最常見的是 AVSD（唐氏綜合征患者中 42% 的先天性心臟?。?、室間隔缺損 (22%) 和房間隔缺損 (16%) 。雖然具體類型的先天性心臟病的發(fā)病率取決于年齡和種族，但主要的一點是先天性心臟病會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在懷孕期間，建議進行胎兒超聲心動圖檢查。出生后應(yīng)進行心臟病學(xué)檢查，并在出生后第一個月內(nèi)進行另一次超聲心動圖檢查。治療與一般人群相同，包括手術(shù)修復(fù)。唐氏綜合征兒童手術(shù)后的死亡率等于或低于一般人群。所有唐氏綜合征患者都應(yīng)終生每年進行一次篩查，以發(fā)現(xiàn)是否有獲得性瓣膜疾病和心力衰竭的征兆。

睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停在唐氏綜合征患者中很常見，估計患病率為 54–90% 。每次健康檢查時都應(yīng)篩查癥狀；這些癥狀包括大聲打鼾、呼吸沉重、夜晚不安和白天嗜睡，以及神經(jīng)認(rèn)知癥狀，如易怒、抑郁、偏執(zhí)、認(rèn)知下降和行為問題。建議所有 4 歲以下的唐氏綜合征兒童進行整夜多導(dǎo)睡眠圖檢查，無論其癥狀如何。有人建議使用家庭血氧測定等替代方法識別高危人群，并減少需要全面診斷致病基因鑒定基因解碼的兒童數(shù)量。睡眠呼吸暫停的治療包括使用持續(xù)氣道正壓通氣 (CPAP)、下頜前移裝置和減肥。可以考慮手術(shù)干預(yù)，包括扁桃體切除術(shù)和腺樣體切除術(shù)，盡管手術(shù)后睡眠呼吸暫?？赡軙掷m(xù)存在。

甲狀腺功能障礙

約 1% 的唐氏綜合征（DS)患者患有先天性甲狀腺功能減退癥，據(jù)報道，50% 以上的唐氏綜合征（DS)新生兒甲狀腺功能檢查結(jié)果異常?；技谞钕偌膊〉娘L(fēng)險終生存在，并且患自身免疫相關(guān)甲狀腺功能障礙的風(fēng)險會隨著年齡的增長而增加。由于臨床診斷可能很困難，因此定期進行血液篩查非常重要。應(yīng)在出生后以及 6 個月和 12 個月大時測量促甲狀腺激素 (TSH) 和甲狀腺素 (T4) 水平。然后應(yīng)每年重復(fù)測量 TSH。

阿爾茨海默病

相當(dāng)一部分唐氏綜合征患者會發(fā)展為早發(fā)性 AD，這與 APP 過量生產(chǎn)有關(guān)，癡呆是 70% 唐氏綜合征老年人的近端死亡原因。臨床癥狀在 40 歲后出現(xiàn)，77% 的 60-69 歲唐氏綜合征患者會出現(xiàn)認(rèn)知能力下降，而 70 歲以上的患者中則高達(dá) 100% 會出現(xiàn)認(rèn)知能力下降 (圖 5)。需要在現(xiàn)有認(rèn)知表型和個體風(fēng)險（包括APOE基因型）的背景下理解認(rèn)知能力下降，因為APOE ? ε4等位基因的存在似乎會增加因 AD 導(dǎo)致早期認(rèn)知能力下降的風(fēng)險和死亡風(fēng)險 (圖 5b）。

圖 5:阿爾茨海默病的患病率和唐氏綜合癥的認(rèn)知能力下降

a：唐氏綜合癥 (DS) 患者癡呆癥診斷年齡的分布。唐氏綜合癥患者患阿爾茨海默病的風(fēng)險與年齡密切相關(guān)。癡呆癥診斷的平均年齡為 55 歲，不過有些人從 40 歲開始就出現(xiàn)認(rèn)知能力下降，而其他人直到 60 歲以后才被診斷出來。b | 唐氏綜合癥患者的認(rèn)知能力下降，以記憶測試的表現(xiàn) ( z分?jǐn)?shù))來衡量。來自倫敦唐氏綜合癥聯(lián)盟的橫斷面數(shù)據(jù)顯示了唐氏綜合癥患者的物體記憶任務(wù)測試分?jǐn)?shù)按年齡和載脂蛋白 E ( APOE ) 基因型分布。該任務(wù)是衡量短期和延遲記憶的，適合唐氏綜合癥患者。要求參與者通過兩次立即回憶試驗和一次 5 分鐘后的延遲回憶試驗來命名和回憶七個物體250。根據(jù)APOE基因型對數(shù)據(jù)進行拆分，以比較APOE的ε4等位基因（APOE ? ε4；增加晚發(fā)型散發(fā)性阿爾茨海默病的風(fēng)險）與APOE ? ε2等位基因（降低 AD 風(fēng)險）和APOE ? ε3等位基因（對 AD 風(fēng)險有中性影響）對認(rèn)知表現(xiàn)的影響。具有APOE ? ε3 / APOE ? ε4或APOE ? ε4 / APOE ? ε4基因型的個體的認(rèn)知能力從 40 歲開始下降，明顯早于癡呆癥診斷的平均年齡，也早于具有APOE ? ε2 / APOE ? ε2、APOE ? ε2 / APOE ? ε3、APOE ? ε2 / APOE ? ε4或APOE ? ε3 / APOE ? ε3基因型的個體。a 部分改編自 REF. 251，CC-BY-4.0（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。

唐氏綜合征患者早期就會出現(xiàn)記憶力和注意力缺陷，就像散發(fā)性 AD 患者一樣，但通常直到出現(xiàn)行為變化時才會被注意到。一些患有唐氏綜合征和癡呆癥的患者可能會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，隨著病情的進展，通常會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如肌陣攣和癲癇發(fā)作。

建議所有唐氏綜合征患者在 30 歲時進行認(rèn)知和適應(yīng)功能基線評估，以幫助將來的監(jiān)測和診斷。管理應(yīng)側(cè)重于早期發(fā)現(xiàn)和支持措施。使用乙酰膽堿酯酶抑制劑可能會帶來積極益處，盡管有些人可能會出現(xiàn)心率減慢和其他不良反應(yīng)。唐氏綜合征和癡呆癥患者應(yīng)獲得足夠的支持，因為他們的需求會隨著疾病的進展而增加。應(yīng)努力讓患者留在熟悉的家中，并根據(jù)個人情況和需求將其轉(zhuǎn)移到其他提供者。

癲癇

8% 的唐氏綜合征兒童患有癲癇，發(fā)病年齡有兩個高峰 (一個高峰在 3 歲之前，另一個在 30 歲之后 )。嬰兒發(fā)病，最常見的是嬰兒痙攣，與一種稱為 West 綜合征的嚴(yán)重癲癇有關(guān)，該綜合征包括腦電圖上的精神運動倒退和痙攣性心律失常 (驚厥之間的一種異常活動模式)，在報告的嬰兒癲癇發(fā)作中約 6-32% 有此表現(xiàn)。癲癇的晚期發(fā)作與 AD 的發(fā)展有關(guān) 。癲癇的治療取決于病因，但通常涉及抗驚厥藥物，這通?？捎行p少癲癇發(fā)作。

聽覺和視覺

傳導(dǎo)性聽力損失在唐氏綜合征患者中很常見，滲出性中耳炎的患病率很高。出生后應(yīng)進行基礎(chǔ)聽力測試，例如使用腦干聽覺反應(yīng)，然后每 6 個月進行一次，直到學(xué)齡，此后至少每年進行一次。早期識別和治療可以降低以后聽力損失的風(fēng)險。感音神經(jīng)性聽力損失在成年期越來越常見。助聽器和人工耳蝸植入治療已取得成功。使用言語治療、交流輔助工具和手語（包括 Makaton 語言計劃）也可能有益。

由于唐氏綜合征患者患屈光不正、白內(nèi)障（先天性和發(fā)育性）、圓錐角膜和弱視的風(fēng)險較高，因此應(yīng)在出生時以及一生中定期進行眼科檢查，最好每 1-2 年一次。應(yīng)及時給予治療和矯正輔助。白內(nèi)障手術(shù)是常規(guī)手術(shù)，通常效果良好。

寰樞椎不穩(wěn)定

約 1-2% 的唐氏綜合征（DS)兒童會出現(xiàn)寰樞椎半脫位（第一和第二頸椎錯位）。如果出現(xiàn)這種情況，應(yīng)告知父母，參加體育運動會增加兒童脊髓損傷的風(fēng)險。應(yīng)使用頸椎射線照相術(shù)評估頸部疼痛、虛弱、痙攣、步態(tài)困難和反射亢進等癥狀。

精神健康

與普通人群相比，唐氏綜合征患者的行為和心理健康問題患病率更高，尤其是抑郁癥和焦慮癥。一小部分患有唐氏綜合征的青少年和年輕人會出現(xiàn)急性退化（也稱為唐氏綜合征瓦解性障礙），與以前的功能水平相比，他們的技能和獨立性會下降。目前，這種衰退的原因尚不清楚，盡管它似乎經(jīng)常在接觸情緒壓力源后發(fā)生。到目前為止，還沒有針對這種癥狀的明確治療方法。

唐氏綜合征患者的精神健康問題診斷可能因智力障礙、溝通困難和非典型癥狀的存在而變得復(fù)雜。心理壓力因素的影響不容小覷，包括住宿、學(xué)校或護理安排的轉(zhuǎn)變以及喪親之痛。精神疾病的治療應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)臨床指南為基礎(chǔ)，唐氏綜合征患者對行為干預(yù)、精神藥物治療和心理治療有積極的反應(yīng)。

神經(jīng)發(fā)育

唐氏綜合征是導(dǎo)致智力障礙的最常見遺傳原因，大多數(shù)唐氏綜合征患者被歸類為輕度至中度殘疾。他們的認(rèn)知特征表明，他們在視覺學(xué)習(xí)方面具有優(yōu)勢，但在表達(dá)性語言、言語工作記憶和情景記憶方面較弱。然而，認(rèn)知功能存在很大差異，智商、語言、注意力、記憶力和功能能力各不相同。

唐氏綜合征患者通?；加?a href='http://m.touyanshe.cn/cp/chabiyin/shenjin/2020/14055.html' target='_blank'>自閉癥譜系障礙 (~10–15%) 和注意力缺陷多動障礙 (ADHD; ~6%)，應(yīng)進行適當(dāng)?shù)暮Y查。臨床表現(xiàn)可能與一般人群不同，評估可能需要專家的意見。建議對 ADHD 進行標(biāo)準(zhǔn)治療，盡管智力障礙患者對興奮劑藥物的反應(yīng)可能不如沒有智力障礙的人明顯。

產(chǎn)前治療以改善神經(jīng)認(rèn)知 

人們越來越關(guān)注利用唐氏綜合征的產(chǎn)前診斷作為提供產(chǎn)前治療以改善神經(jīng)認(rèn)知的機會。唐氏綜合征患者的神經(jīng)發(fā)生障礙始于產(chǎn)前，是導(dǎo)致胎兒大腦生長和形狀異常的幾個因素之一 ，這些異?？稍谌焉锿砥诘漠a(chǎn)前超聲和 MRI 圖像中識別。因此，據(jù)推測，在胎兒或新生兒早期開始的治療效果最大

到目前為止，大多數(shù)涉及胎兒治療的實驗都是使用唐氏綜合征（DS)小鼠模型進行的。產(chǎn)前治療可使 Ts65Dn 小鼠的學(xué)習(xí)能力和神經(jīng)行為在出生后得到改善，包括服用血管活性腸肽 NAPVSIPQ (NAP) 和 SALLRSIPA (SAL) 、母體膳食膽堿補充和抑制 DYRK1A。例如，產(chǎn)前使用 DYRK1A 抑制劑 EGCG 進行治療，該藥物可穿過小鼠的胎盤和血腦屏障，改善 Ts65Dn 小鼠顱骨穹窿形態(tài)缺陷的某些方面。此外，從胚胎第 10 天 (E10) 到 E15 對懷孕的 Ts1Cje 母鼠口服新型 DYRK1A 抑制劑 ALGERNON（改變神經(jīng)元的生成），可以改善其幼鼠的神經(jīng)發(fā)生、皮質(zhì)發(fā)生和行為表現(xiàn)，這可能是通過增強神經(jīng)干細(xì)胞的增殖來實現(xiàn)的。

從小鼠模型致病基因鑒定基因解碼中還發(fā)現(xiàn)了其他潛在的治療靶點。例如，使用二甲雙胍激活 PGC1α 通路可逆轉(zhuǎn)唐氏綜合征人類胎兒成纖維細(xì)胞的線粒體功能障礙。唐氏綜合征胎兒成纖維細(xì)胞中 PGC1α 的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平顯著降低，二甲雙胍治療可增加氧消耗和細(xì)胞 ATP 濃度、改善呼吸活動、增加線粒體膜電位并逆轉(zhuǎn)這些細(xì)胞中的線粒體超微結(jié)構(gòu)異常。二甲雙胍已獲得 FDA 監(jiān)管部門批準(zhǔn)用于治療妊娠期糖尿病，因此在懷有唐氏綜合征胎兒的孕婦的臨床試驗中使用二甲雙胍可能會面臨更少的監(jiān)管障礙。唐氏綜合征小鼠模型致病基因鑒定基因解碼還表明，產(chǎn)前使用選擇性血清素再攝取抑制劑氟西汀治療可恢復(fù)海馬神經(jīng)發(fā)生和連接、顆粒細(xì)胞數(shù)量和樹突形態(tài)以及海馬依賴性記憶功能。美國德克薩斯大學(xué)正在對孕婦（無精神疾?。┻M行高劑量氟西汀臨床試驗，盡管目前尚未公開有關(guān)該試驗的信息。然而，在妊娠前三個月使用氟西汀可能會產(chǎn)生不良影響，例如增加先天性心臟病和其他畸形的風(fēng)險。

芹菜素是一種天然黃酮，存在于柑橘類水果和綠葉蔬菜中，它也有望減少氧化應(yīng)激，提高 21 三體綜合征胎兒的人體細(xì)胞的總氧化能力，并改善產(chǎn)前治療的新生兒和成年 Ts1Cje 小鼠的某些行為。認(rèn)識到改善胎兒大腦發(fā)育的可能性，以及對越來越多的化合物進行測試以最終用于臨床試驗，使唐氏綜合征（DS)致病基因鑒定基因解碼成為一個非常激動人心的時刻，盡管由于證據(jù)不足而無法提出補充建議。

免疫和血液系統(tǒng)

唐氏綜合征患者更容易感染，尤其是呼吸道感染。應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)和治療感染。免疫接種沒有禁忌癥，應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)的兒童接種時間表。

唐氏綜合征患者還容易患自身免疫性疾病，尤其是乳糜瀉。如果出現(xiàn)乳糜瀉癥狀，建議檢測組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 2 的免疫球蛋白 A 抗體水平，但對無癥狀個體進行篩查并不劃算。唐氏綜合征患者中 1 型糖尿病、斑禿和 Addison 病的患病率也高于一般人群。

與沒有唐氏綜合征的兒童相比，唐氏綜合征兒童罹患急性白血病的風(fēng)險顯著增加。5-30% 的唐氏綜合征患者在 3 個月前會出現(xiàn)短暫性骨髓增生性疾病 (TMD)，也稱為唐氏綜合征短暫性白血病，應(yīng)在出生后 3 天內(nèi)進行血細(xì)胞計數(shù)和膠片檢查，以便識別和監(jiān)測這種疾病225。雖然 TMD 通常在出生后幾個月內(nèi)無需治療即可痊愈，但它似乎會增加 5 歲時患白血病的風(fēng)險，據(jù)估計，20-30% 的 TMD 患者會繼續(xù)發(fā)展為唐氏綜合征髓系白血病。

生活質(zhì)量

盡管人們認(rèn)識到恥辱感和文化規(guī)范可能會成為唐氏綜合征患者積極參與社區(qū)活動的障礙，但對唐氏綜合征患者生活質(zhì)量的致病基因鑒定基因解碼仍然有限。如果在生活中得到充分的支持，許多唐氏綜合征患者可以相當(dāng)獨立地生活。唐氏綜合征患者家庭成員的觀點已經(jīng)得到一定程度的致病基因鑒定基因解碼。支持團體和唐氏綜合征網(wǎng)絡(luò)可以提供寶貴的意見，唐氏綜合征患者及其家人應(yīng)該了解當(dāng)?shù)睾蛧医M織。

如今，唐氏兒童在主流學(xué)校接受常規(guī)教育，通常還會獲得一對一或針對特殊教育需求的額外支持。一些唐氏兒童在融合教室接受教育，而不是在完全獨立的教室接受教育，可以在語言和讀寫能力方面獲得額外的好處，而其他一些兒童可能需要專科學(xué)校。

許多唐氏綜合征患者都有工作，并且報告了相當(dāng)高的滿意度，許多人已經(jīng)成為成功的專業(yè)人士，包括藝術(shù)家、演說家和演員。然而，希望工作的唐氏綜合征患者的數(shù)量與已經(jīng)找到工作的唐氏綜合征患者的數(shù)量之間存在差距。他們可能會從事志愿工作，這似乎比一般成年人口更常見。文化假設(shè)、社會護理削減和工作調(diào)整不足可能會使唐氏綜合征患者難以就業(yè)。

生活質(zhì)量會受到身體健康的影響，而積極的篩查計劃和早期干預(yù)可以減少長期住院和疾病帶來的負(fù)面影響。識別和糾正聽力和視力問題可以減少對交流和發(fā)展的負(fù)面影響。肥胖、頸椎異常和肌肉問題可能會導(dǎo)致唐氏綜合征患者無法進行體育鍛煉，在美國，唐氏綜合征兒童的體育鍛煉水平低于同齡人234。然而，如果有機會，大多數(shù)人都可以參加鍛煉計劃，這對健康和幸福有積極的影響。

由于早期認(rèn)知能力下降，許多患有唐氏綜合癥的成年人隨著年齡增長需要的支持也隨之增加。充足的主動支持、定期重新評估需求以及為預(yù)測功能障礙而設(shè)立的服務(wù)，對于他們的生活質(zhì)量至關(guān)重要。

外表

盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的進步和社會變革的益處，唐氏綜合征患者的生活得到了很大改善，但目前尚無基于對唐氏綜合征分子病理生理學(xué)的現(xiàn)有理解的唐氏綜合征治療方法。因此，為了設(shè)計有效的治療方法，需要進一步致病基因鑒定基因解碼以加深對該綜合征每種癥狀和特征的生物學(xué)理解。下面討論了進一步致病基因鑒定基因解碼的最重要主題。

了解遺傳變異對唐氏綜合征不同且多變的表型特征和表現(xiàn)的貢獻(xiàn)是一個重要目標(biāo)，這一目標(biāo)可以通過對數(shù)千名唐氏綜合征患者進行基因組測序，并將遺傳變異與每個個體的詳細(xì)表型特征聯(lián)系起來來實現(xiàn)。這項工作基于一個合理的假設(shè)，即基因組差異是廣泛表型變異的主要決定因素。此外，需要識別出以三個拷貝促成唐氏綜合征表型的基因和其他功能性基因組元素。有支持證據(jù)表明，導(dǎo)致單倍體不足疾病狀態(tài)的基因（其中一個功能性拷貝是不夠的）在以三個拷貝存在時也可能很重要，唐氏綜合征就是這種情況。例如，DYRK1A是單倍體不足的（功能喪失不耐受概率 (pLI) 評分為 1），丟失一個DYRK1A拷貝會導(dǎo)致智力障礙。多項致病基因鑒定基因解碼還表明， DYRK1A的額外拷貝與 21 三體綜合征導(dǎo)致的生物功能障礙有關(guān)。但 pLI 評分可能不是與唐氏綜合征（DS)病理生理學(xué)有關(guān)的基因的絕對鑒別因素。例如，APP與 DS患者的 AD 密切相關(guān)，但其 pLI 評分為 0.06，與單倍體充足基因相符。此外，與21 三體綜合征轉(zhuǎn)錄失調(diào)有關(guān)的基因HMGN1 ，其 pLI 評分為 0.22。除了特定基因?qū)?HSA21 的致病作用外，還需要致病基因鑒定基因解碼染色體外物質(zhì)的表型貢獻(xiàn)，無論其基因含量如何。

需要使用實驗?zāi)Ｐ停ɡ缧∈蠛推渌? ）來致病基因鑒定基因解碼處于不同發(fā)育階段的大腦和其他器官。單細(xì)胞技術(shù)的進步使得能夠致病基因鑒定基因解碼單個細(xì)胞中的基因組、轉(zhuǎn)錄組、組蛋白修飾、染色質(zhì)接觸和蛋白質(zhì)水平，這必將為唐氏綜合征（DS)中改變的發(fā)育途徑的細(xì)胞機制以及染色質(zhì)構(gòu)象對基因表達(dá)失調(diào)的影響提供見解。

為改變 HSA21 和其他染色體上基因表達(dá)失調(diào)而進行的實驗努力可能會產(chǎn)生值得進一步探索的新治療方法。例如，通過在 HSA21 的一個拷貝上引入 X 染色體失活效應(yīng)物XIST來實驗性地沉默大片染色體區(qū)域，或沉默HMGN1、DYRK1A或APP三個等位基因之一，可能會挽救唐氏綜合征的一些表型特征。

唐氏綜合征患者的早發(fā)性 AD 在遺傳學(xué)上與某些形式的常染色體顯性 AD 類似，由于APP三倍化，淀粉樣蛋白通路與 AD 病理密切相關(guān)。因此，應(yīng)在唐氏綜合征患者中試用針對淀粉樣蛋白的藥物，因為他們患早發(fā)性 AD 的風(fēng)險非常高，最好在出現(xiàn)任何癥狀之前進行，以預(yù)防或延緩癡呆癥的發(fā)作。腦內(nèi)淀粉樣蛋白或 tau 沉積物的 PET 成像或腦脊液中 Aβ 肽比率的測量已被證明是可行的患者分層生物標(biāo)志物，而神經(jīng)退行性疾病標(biāo)志物神經(jīng)絲輕鏈和神經(jīng)元五聚蛋白 2 的血漿水平有望成為治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

針對唐氏綜合征患者開展基于人群的縱向大規(guī)模隊列致病基因鑒定基因解碼將有助于進一步了解唐氏綜合征患者目前存在的并發(fā)疾病、家庭態(tài)度、教育成就、個人經(jīng)歷和社會成就。日益復(fù)雜的分析方法與改進的遺傳模型相結(jié)合，為更多有前景的療法的轉(zhuǎn)化帶來了希望。