【佳學(xué)基因檢測(cè)】精神分裂癥基因檢測(cè)如何提高疾病診斷的準(zhǔn)確性？

需不需要告訴孩子的精神分裂癥基因檢測(cè)結(jié)果？

現(xiàn)代基因組技術(shù)，如DNA片段的下一代測(cè)序（NGS），為我們提供了深入了解基因組信息的新方法。這些技術(shù)可以幫助我們解碼基因，找到潛在的遺傳變異。然而，盡管這些技術(shù)能夠識(shí)別出成千上萬的基因變異，但它們?nèi)绾螠?zhǔn)確地用于診斷和治療還沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。

相比于90年代人類基因組計(jì)劃的熱情，許多醫(yī)生和患者對(duì)遺傳學(xué)的理解仍然不夠清晰。特別是在預(yù)測(cè)精神疾病的遺傳檢測(cè)方面，許多人擔(dān)心這些檢測(cè)結(jié)果可能帶來的影響，包括尊嚴(yán)、歧視、創(chuàng)傷和社會(huì)恥辱。由于難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)基因變異對(duì)疾病的實(shí)際影響，很多患者和機(jī)構(gòu)對(duì)精神分裂癥的基因檢測(cè)持保留態(tài)度。

雖然NGS技術(shù)可以識(shí)別大量的基因變異，并揭示整個(gè)基因組，但如果沒有相應(yīng)的基因解碼技術(shù)，我們很難將這些發(fā)現(xiàn)與復(fù)雜的精神和神經(jīng)特征聯(lián)系起來。這使得心理和精神健康的基因信息可能被誤解或?yàn)E用，從而導(dǎo)致社會(huì)歧視。

在實(shí)際應(yīng)用中，由于基因和環(huán)境因素的復(fù)雜互動(dòng)，預(yù)測(cè)基因型的表現(xiàn)結(jié)果依然困難。因此，基因檢測(cè)的結(jié)果可能在倫理上產(chǎn)生問題。與其他醫(yī)療領(lǐng)域不同，精神病學(xué)的基因檢測(cè)可能帶來更多的倫理問題，因?yàn)樗婕暗缴鐣?huì)規(guī)范和生物功能的雙重影響。例如，知道自己有高風(fēng)險(xiǎn)的精神分裂癥信息可能會(huì)增加患者的焦慮，從而導(dǎo)致更多的負(fù)面情緒。

倫理困境還體現(xiàn)在如何處理那些未經(jīng)請(qǐng)求的或意義不大的基因發(fā)現(xiàn)上。在預(yù)后、長期病史、產(chǎn)前檢查和偶然發(fā)現(xiàn)等方面，如何解釋和披露這些信息是一個(gè)核心問題。許多人認(rèn)為，應(yīng)該告知患者那些對(duì)其健康有重要影響的信息，但也需要尊重患者的知情權(quán)。這一點(diǎn)在《歐洲人權(quán)與生物醫(yī)學(xué)公約》和聯(lián)合國教科文組織的《人類基因組宣言》中已有明確規(guī)定。

尤其是在處理兒童基因檢測(cè)結(jié)果時(shí)，挑戰(zhàn)更為復(fù)雜，尤其是涉及晚發(fā)性疾病如神經(jīng)退行性疾病或癌癥。目前，對(duì)于如何處理這些結(jié)果尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，倫理委員會(huì)也未給出明確答案。在這方面，專家委員會(huì)的建議和患者的選擇應(yīng)該被充分考慮。

最終，在基因組檢測(cè)中，了解其優(yōu)勢(shì)、局限性和挑戰(zhàn)對(duì)于每位患者都至關(guān)重要。遺傳咨詢師在此過程中扮演了關(guān)鍵角色，他們需要為多學(xué)科護(hù)理團(tuán)隊(duì)提供專業(yè)的指導(dǎo)，并在基因檢測(cè)前后為患者提供必要的咨詢。這可以幫助患者更好地理解檢測(cè)結(jié)果的含義，并明確他們對(duì)于未經(jīng)請(qǐng)求的發(fā)現(xiàn)的偏好。

基因解碼采用內(nèi)表型是否會(huì)簡化精神障礙的基因識(shí)別和基因檢測(cè)？

“內(nèi)表型”是指是介于基因和疾病之間的性狀。內(nèi)表型的概念反映了將精神疾病的復(fù)雜結(jié)構(gòu)簡化的需求，并支持將精神病診斷提煉為基本要素的觀點(diǎn)，從而使基因分析和診斷更容易。內(nèi)表型可以是任何類型的性狀，例如神經(jīng)生理、認(rèn)知、生化、神經(jīng)影像或行為，這些性狀比疾病本身更基本，并且僅與少數(shù)基因相關(guān)。根據(jù)精神障礙基因解碼的說法，要將數(shù)量性狀視為內(nèi)表型，“它必須與家族中的疾病共同分離，并且必須獨(dú)立于臨床狀態(tài)”。例如，脈沖前抑制（與FABP7、CHRNA7相關(guān)）和 P50 感覺門控的電生理缺陷或工作記憶下降（與RELN相關(guān)）被認(rèn)為是精神分裂癥的中間特征。此外，與CACNA1C相關(guān)的面部情緒標(biāo)記缺陷是 BD 中常見的內(nèi)表型。為了了解精神分裂癥中定量內(nèi)表型的分子背景，成立了精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)。精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)已啟動(dòng)兩項(xiàng)進(jìn)一步致病基因鑒定基因解碼。第一項(xiàng)致病基因鑒定基因解碼采用基于家庭的確定策略 (精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)-1) 進(jìn)行，44隨后進(jìn)行了更大規(guī)模的病例對(duì)照確定致病基因鑒定基因解碼 (精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)-2)。45兩種精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS) 策略都允許檢測(cè)到相似的內(nèi)表型缺陷。從一組精神分裂癥患者、他們的兄弟姐妹和對(duì)照受試者中獲取的 15 項(xiàng)測(cè)量結(jié)果中，出現(xiàn)了五種不同的可遺傳神經(jīng)認(rèn)知因素，這些因素具有神經(jīng)生物學(xué)、遺傳學(xué)和治療后果。這些因素的顯著遺傳性估計(jì)值范圍從 22%（情景記憶）到 39%（視覺抽象）。這五種內(nèi)表型也可能有助于作為幾種相關(guān)精神障礙的主要 RDoC 認(rèn)知測(cè)量。8計(jì)劃對(duì)大型 精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)-2 隊(duì)列進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查，其中將進(jìn)行旨在檢測(cè)與這些缺陷相關(guān)的變異的GWAS。將采用使用內(nèi)表型排序、累積內(nèi)表型負(fù)荷和基因負(fù)擔(dān)分析的新分析策略，以確定精神分裂癥中可遺傳缺陷的遺傳機(jī)制。另一個(gè)小組，明尼蘇達(dá)雙胞胎和家庭致病基因鑒定基因解碼中心 (MCTFR)，對(duì) 4900 名個(gè)體進(jìn)行了 GWAS，以揭示 17 種電生理內(nèi)表型所涉及的遺傳因素。使用了大量遺傳方法，包括生物統(tǒng)計(jì)和遺傳遺傳力分析、GWAS、候選基因致病基因鑒定基因解碼、外顯子組中非同義 SNP 的稀有變異分析和 WGS。出乎意料的是，在 17 種特征中，有 8 種未檢測(cè)到相關(guān)基因。此外，與其他 9 種特征相關(guān)的基因與任何已知的大腦功能無關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)并不排除這些特征的遺傳起源的可能性，但它們表明任何選定變異的影響都很小。酒精中毒遺傳學(xué)協(xié)作致病基因鑒定基因解碼( COGA) 獲得了更有希望的結(jié)果，將電生理內(nèi)表型與臨床表型聯(lián)系起來。這項(xiàng)致病基因鑒定基因解碼已經(jīng)確定GABRA2和CHRM2是增加酒精中毒風(fēng)險(xiǎn)的變異。在本致病基因鑒定基因解碼中，定量表型的使用大大增加了檢測(cè)遺傳決定因素的機(jī)會(huì)，并允許將廣泛的遺傳信號(hào)提煉成反映單個(gè)基因變異的更基本的成分。最近，精神分裂癥致病基因鑒定基因解碼成功地將內(nèi)表型解構(gòu)為復(fù)雜程度較低的突觸機(jī)制。使用依賴于 GABA 能中間神經(jīng)元的果蠅嗅覺習(xí)慣模型，精神疾病致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)了蒼蠅模型與觀察到的與 GABA 能中間神經(jīng)元功能障礙和感覺習(xí)慣受損相關(guān)的缺陷之間的相似性，這些缺陷構(gòu)成了精神分裂癥中的內(nèi)表型。果蠅模型用于了解影響 BLOC-1 直系同源亞基的果蠅功能喪失突變對(duì)突觸網(wǎng)絡(luò)的影響。精神疾病致病基因鑒定基因解碼解碼了精神分裂癥易感基因DYSB突變單獨(dú)或與DYSB網(wǎng)絡(luò)組件BLOS中的無效等位基因組合相關(guān)的表型。精神分裂癥基因解碼已經(jīng)證明， DYSB或BLOS1功能喪失等位基因的純合子或復(fù)合雜合子會(huì)損害幼蟲神經(jīng)肌肉接頭處的突觸結(jié)構(gòu)和功能形態(tài)，并損害果蠅的嗅覺習(xí)慣。此外，這項(xiàng)致病基因鑒定基因解碼還表明，由于存在無效BLOC-1突變，所檢查表型對(duì)基因劑量改變的敏感性存在差異。這些發(fā)現(xiàn)表明，內(nèi)表型不僅僅是調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中兩個(gè)或多個(gè)基因的附加效應(yīng)的結(jié)果，旨在解構(gòu)內(nèi)表型的進(jìn)一步致病基因鑒定基因解碼應(yīng)該考慮整個(gè)復(fù)合體的不同組織水平。

令人驚訝的是，盡管經(jīng)過了數(shù)十年的致病基因鑒定基因解碼，但關(guān)于內(nèi)表型與精神障礙結(jié)構(gòu)中的基因元素的相關(guān)性仍然存在許多困惑。理論上，內(nèi)表型比 DSM 分類更簡單，其中一些確實(shí)如此。例如，COGA 致病基因鑒定基因解碼已成功將電生理內(nèi)表型與易感基因聯(lián)系起來，而其他復(fù)雜性狀可能反映了許多影響較小的變體的作用，如 MCTFR 項(xiàng)目所證明的那樣，或可能代表連續(xù)譜。“簡單”內(nèi)表型表現(xiàn)出從基因到表型的直接線性途徑，而“復(fù)雜”內(nèi)表型則構(gòu)成了復(fù)雜得多的生物模塊。部分基于數(shù)據(jù)庫比對(duì)的基因檢測(cè)人員認(rèn)為“內(nèi)表型的整個(gè)概念是有問題的”，應(yīng)該重新考慮，尤其是“某些大腦現(xiàn)象比其他現(xiàn)象更簡單”的概念。用 EEG 測(cè)量的腦電波是否可以被認(rèn)為比幾乎無法量化的個(gè)性更為根本？事實(shí)上，兩者都是整個(gè)大腦的功能。與精神病學(xué)亞型和分層的總體趨勢(shì)一致，有部分基因解碼研究人員提出，內(nèi)表型可以進(jìn)一步分解為其組成部分，從而提供具有更簡單遺傳結(jié)構(gòu)的“內(nèi)表型的內(nèi)表型”，并且預(yù)計(jì)在分析中具有更高的信噪比。這種方法已成功應(yīng)用于上述 Mullin等人的致病基因鑒定基因解碼中。為了進(jìn)一步促進(jìn)基因發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)提出了大量樣本，以及將結(jié)構(gòu)與功能基因組學(xué)（例如，基因表達(dá)或表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)致病基因鑒定基因解碼）和表觀遺傳學(xué)聯(lián)系起來的多種遺傳方法，以增進(jìn)對(duì)內(nèi)表型遺傳結(jié)構(gòu)的理解。最后，基因解碼將遺傳學(xué)致病基因鑒定基因解碼擴(kuò)展到歐洲血統(tǒng)的個(gè)體之外，從而有可能提高發(fā)現(xiàn)至少具有中等效應(yīng)大小的罕見變異的可能性。將內(nèi)表型用作診斷工具的努力對(duì)未來的致病基因鑒定基因解碼提出了重大改進(jìn)的思路。電生理學(xué)可能不是測(cè)量內(nèi)表型的最佳方法。還有許多其他候選內(nèi)表型，例如神經(jīng)影像學(xué)，它們可能與潛在的遺傳學(xué)更相似，因此有望識(shí)別表型并作為遺傳標(biāo)記和疾病之間的中間特征。或者，可以組合不同的多模態(tài)表型模式來增強(qiáng)分析性能，類似于成功應(yīng)用于阿爾茨海默病？迄今為止，內(nèi)表型的識(shí)別尚未導(dǎo)致精神疾病新風(fēng)險(xiǎn)變異的重要發(fā)現(xiàn)，盡管結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，就越有必要簡化和總結(jié)核心成分以理解它們。這就是為什么精神分裂癥的致病基因鑒定和個(gè)性化治療基因檢測(cè)不應(yīng)該放棄整體戰(zhàn)略。

致病基因鑒定基因解碼如何更精細(xì)地解構(gòu)精神分裂癥的致病基因，增加檢測(cè)準(zhǔn)確性？

內(nèi)表型的概念及其重要性

“內(nèi)表型”指的是介于基因和疾病之間的某種性狀。它們是更基礎(chǔ)的特征，比疾病本身更接近基因，并且通常與少數(shù)基因有關(guān)。例如，內(nèi)表型可以是神經(jīng)生理、認(rèn)知、行為等方面的特征。利用內(nèi)表型，可以簡化精神疾病的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，使基因分析和診斷更加明確。

如何利用內(nèi)表型解構(gòu)精神分裂癥

在精神分裂癥的研究中，內(nèi)表型幫助科學(xué)家們更細(xì)致地了解疾病的遺傳基礎(chǔ)。傳統(tǒng)上，基因和疾病之間的關(guān)系非常復(fù)雜，使得直接研究基因與精神分裂癥的關(guān)系變得困難。而通過分析內(nèi)表型，研究人員可以找到與精神分裂癥相關(guān)的更基礎(chǔ)的生物標(biāo)志物，從而更精確地解構(gòu)疾病的遺傳機(jī)制。

具體的研究方法和發(fā)現(xiàn)

內(nèi)表型的研究：例如，脈沖前抑制和P50感覺門控電生理缺陷，工作記憶下降等，都被認(rèn)為是精神分裂癥的內(nèi)表型。這些特征能夠與精神分裂癥的遺傳因素聯(lián)系起來，因?yàn)樗鼈兺ǔＥc特定基因相關(guān)，如FABP7、CHRNA7、RELN等。

精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)：COGS項(xiàng)目通過兩個(gè)階段的研究，首先是基于家庭的策略（COGS-1），然后是大規(guī)模病例對(duì)照研究（COGS-2），旨在識(shí)別與內(nèi)表型缺陷相關(guān)的遺傳變異。通過分析患者及其家屬的內(nèi)表型數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了五種不同的神經(jīng)認(rèn)知因素，這些因素在遺傳學(xué)上表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。這些因素的遺傳性估計(jì)從22%到39%不等，顯示了內(nèi)表型在精神分裂癥中的重要作用。

電生理內(nèi)表型的遺傳研究：明尼蘇達(dá)雙胞胎和家庭致病基因鑒定基因解碼中心（MCTFR）對(duì)4900名個(gè)體進(jìn)行了GWAS研究，揭示了17種電生理內(nèi)表型的遺傳因素。盡管其中有8種特征未找到相關(guān)基因，但其他9種特征的遺傳信號(hào)仍然具有重要意義。

與其他疾病的比較：例如，酒精中毒遺傳學(xué)協(xié)作（COGA）項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)GABRA2和CHRM2基因與酒精中毒風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，表明通過內(nèi)表型可以更有效地識(shí)別疾病的遺傳決定因素。

果蠅模型的應(yīng)用：使用果蠅模型研究DYSB基因和BLOC-1復(fù)合體的影響，發(fā)現(xiàn)DYSB突變與精神分裂癥相關(guān)的內(nèi)表型存在類似的缺陷。這些研究表明，內(nèi)表型不僅僅是基因間相互作用的結(jié)果，也與特定的生物網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)相關(guān)。

基因解碼利內(nèi)表型解晰基因信息與疾病表征的關(guān)系，可以使精神分裂癥的基因檢測(cè)更準(zhǔn)確

通過對(duì)內(nèi)表型的研究，我們能夠更細(xì)致地解構(gòu)精神分裂癥的遺傳基礎(chǔ)。這些基礎(chǔ)特征提供了與精神分裂癥相關(guān)的更直接的遺傳信號(hào)，使我們能夠更精準(zhǔn)地識(shí)別致病基因，并為治療和預(yù)防提供了新的視角。這種方法不僅提高了對(duì)精神分裂癥遺傳機(jī)制的理解，也推動(dòng)了相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。