【佳學(xué)基因檢測】導(dǎo)致圓頭精子癥發(fā)生的基因突變基因檢測結(jié)果總結(jié)
佳學(xué)基因檢測男性不育癥圓頭精子癥單病征綜合分析方法
系統(tǒng)評價方法
1）搜索策略
2）納入和排除標(biāo)準(zhǔn)
3）數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估
結(jié)果
人析流程圖.jpg)
圖１：系統(tǒng)評價中納入的研究流程圖
表 １. 使用“劍橋質(zhì)量檢查表”評估研究質(zhì)量。
| 參考 | 關(guān)聯(lián)檢查表 | 風(fēng)險因素檢查表 | 因果風(fēng)險因素檢查表 | 全部的 |
|---|---|---|---|---|
| Abdelhedi 等人，2019 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Abdelmoula 等，2006 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Alimohammadi 等人，2020 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Battaglia 等，1997 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Bechoua 等人，2009 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Bourne 等人，1995 年 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Brahem 等，2011 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Canepa 等人，2019 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Carrell 等人，1999 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Celse 等人，2021 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Chen 等人，2021 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Cheung 等人，2021 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Chianese 等人，2015 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| 克里斯滕森等人，2006 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Coutton 等人，2012 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Dam 等，2007 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Dam 等人，2012 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Dirican 等，2008 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Ditzel 等人，2005 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| 埃迪里辛赫等人，1998 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Egashira 等，2009 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Elinati 等人，2016 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Elinati 等人，2012 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Escoffier 等人，2015 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Faja 等人，2021 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Gatimel 等，2013 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Ghédir 等人，2016 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Ghédir 等人，2019 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Gunalp 等，2001 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Guo 等，2019 | 1 | 1 | 2 | 4/15 |
| Han 等人，2021 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Harbuz 等人，2011 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Huang 等，2010 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Jiang 等，2015 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| 金等，2017 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Kamiyama 等人，2012 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Karaca 等，2014 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Karaca 等，2015 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Kashir 等人，2012 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Khalili 等人 1998 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Kilani 等，1998 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Kilani 等，2004 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Kim 等，2001 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Kochhar 和 Ghosh，2018 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Koscinski 等人，2011 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Kuentz 等人，2013 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Kyono 等人，2009 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Li 等，2018 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Li 等人，2020 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Li 等人，2021 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| 劉等，1995 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| 劉等人，2017 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| 劉等，2010 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Luo 等人，2020 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Martin 等人，2003 | 1 | 1 | 2 | 4/15 |
| Modarres 等，2016 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Moradan 和 Yousefi，2014 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Morel 等，2004 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Nardo 等，2002 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Noveski 等人，2013 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Oud 等人，2020 年 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Paci 等，2017 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Perrin 等人，2011 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Pirrello 等，2005 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Rafaee 等人，2020 年 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Ren 等，2020 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Roozbahani 等人，2017 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Sahu 等，2010 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Schmiady 等人，2007 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Sermondade 等，2011 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Shang 等，2019 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Stone 等人，2000 年 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Taskiran 等，2006 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Tavalaee 等，2016 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Tavalaee 等人，2018 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Tejera 等，2008 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Tesarik 等，2002 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Trokoudes 等人，1995 年 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Vicari 等，2002 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Vozdova 等人，2014 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| 吳等，2013 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Yassine 等人，2015 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Zeyneloglu 等，2002 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Zhang 等，2016 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Zhioua 等人，2011 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Zhu 等，2013 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
圓頭精子癥的發(fā)病原因的基因解碼
1）圓頭精子癥的遺傳病因
Oud及其同事對15名圓頭精子癥患者的基因突變進(jìn)行了研究，但在分析DPY19L2和SPATA16基因后未能得出明確的診斷。研究人員發(fā)現(xiàn)了7個新的基因突變，這些基因可能與圓頭精子癥的發(fā)病機制相關(guān)。例如，透明帶結(jié)合蛋白（ZPBP）和卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域62（CCDC62）基因在小鼠模型中可導(dǎo)致圓頭精子癥，或這些基因參與頂體生物學(xué)（如C2鈣依賴結(jié)構(gòu)域6（C2CD6）、杯狀蛋白（CCIN）和7號染色體開放閱讀框61（C7orf61）基因），又或它們在生育力方面發(fā)揮作用（如DNAH17和配子生成素（GGN）基因）。此外，另一項研究在1例部分性圓頭精子癥患者中發(fā)現(xiàn)了GGN基因外顯子3的純合移碼突變c.416_437del，進(jìn)一步表明該基因在該疾病的發(fā)病機制中可能發(fā)揮作用。
最近，Li及其同事報道了3個可能致病的新基因變異。他們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期蛋白B3（CCNB3）基因的突變，該突變在小鼠模型中也會導(dǎo)致圓頭精子癥。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了與頂體生物合成相關(guān)的兩個基因突變：piwi樣RNA介導(dǎo)的基因沉默4（PIWIL4）和膽堿磷酸轉(zhuǎn)移酶1（CHPT1）基因的突變。
一項針對6名圓頭精子癥患者的研究評估了酪蛋白激酶2alpha和2beta（CSNK2A2和CSNK2B）基因，但未發(fā)現(xiàn)相關(guān)突變。Christensen及其同事研究了HIV-1 Rev結(jié)合蛋白（HRB）、高爾基體相關(guān)PDZ和卷曲螺旋基序含蛋白（GOPC）以及CSNK2A2基因多態(tài)性對圓頭精子癥的可能影響，但未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。另外，關(guān)于septon 12（SEPT12）基因多態(tài)性與圓頭精子癥的關(guān)系也沒有得到確認(rèn)。最后，Chen等人[96]描述了兩名患有圓頭精子癥的兄弟，其精子頂體膜相關(guān)蛋白1（SPACA1）基因出現(xiàn)無義突變c.53G>A，提示該基因可能與該疾病的發(fā)病機制相關(guān)。
2）圓頭精子癥患者的精子非整倍體率
3）圓頭精子癥患者的ICSI結(jié)局
ICSI與輔助卵母細(xì)胞激活（AOA）聯(lián)合使用，通常通過添加鈣離子載體，能夠顯著提高平均受精率（58.8%±23.7%）。然而，有一項研究報道，即使使用AOA輔助，圓頭精子癥患者和SPATA16突變患者在ICSI后的受精率仍然較低，僅為8.3%[100]。僅有一項研究比較了傳統(tǒng)ICSI與胞漿內(nèi)形態(tài)選擇精子注射（IMSI）的效果，結(jié)果顯示經(jīng)過精子形態(tài)選擇后，受精率有所提高（37.5% vs 11.1%）[97]。此外，兩項研究比較了采用與不采用AOA的IMSI，發(fā)現(xiàn)兩者之間沒有顯著差異（55%±7.1% vs 61%±7.1%）。另有一項研究評估了透明質(zhì)酸精子選擇后進(jìn)行的ICSI（HA-ICSI），報告的受精率為66.6%。此外，與傳統(tǒng)ICSI相比，HA-ICSI患者的受精率較高。最后，一項針對完全球形精子癥患者的研究評估了硬激活I(lǐng)CSI，受精率為22.6%。
關(guān)于胚胎質(zhì)量，少數(shù)研究對圓頭精子癥患者的胚胎質(zhì)量進(jìn)行了評估，結(jié)果表明圓頭精子癥對胚胎質(zhì)量沒有顯著影響。僅有一項研究顯示，9名完全圓頭精子癥患者的胚胎質(zhì)量較差。另外，一項研究發(fā)現(xiàn)，接受ICSI和AOA的患者胚胎質(zhì)量優(yōu)于僅接受傳統(tǒng)ICSI的患者。此外，兩項研究比較了部分圓精子癥患者與健康對照組的胚胎質(zhì)量，結(jié)果表明部分圓精子癥患者的胚胎質(zhì)量不受影響，其中一項研究還發(fā)現(xiàn)，部分圓精子癥患者的胚胎質(zhì)量高于對照組。
對于接受ICSI治療的完全球形精子癥患者，臨床妊娠率較低（19.5%）。妊娠后的活產(chǎn)率為63.6%，流產(chǎn)率為27.3%。在研究進(jìn)行時，仍有9.1%的妊娠持續(xù)進(jìn)行。對于接受ICSI和AOA治療的患者，臨床妊娠率較高（31.3%），活產(chǎn)率為86.7%，流產(chǎn)率為13.3%。
我們從4項研究中提取了接受ICSI治療的部分圓頭精子癥患者的臨床妊娠數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示移植胚胎的臨床妊娠率為46.2%，活產(chǎn)率為66.6%，流產(chǎn)率為16.7%。在研究報告時，有一例妊娠仍在進(jìn)行中（16.7%）。僅有一項研究比較了圓頭精子癥患者與健康對照組的臨床妊娠率、活產(chǎn)率和流產(chǎn)率，結(jié)果顯示兩者重疊。另外，只有兩項研究評估了IMSI，其中9個移植胚胎中僅有1例臨床妊娠并成功活產(chǎn)。然而，對于IMSI和AOA聯(lián)合使用的情況，目前尚無可提取的相關(guān)數(shù)據(jù)。
4）圓頭精子癥與后代健康
我們的檢索策略未找到專門評估圓頭精子癥患者后代健康狀況的研究。然而，評估ICSI結(jié)果的研究提供了一些關(guān)于后代出生后健康狀況的見解。特別是，圓頭精子癥患者所生的所有孩子在出生后似乎都很健康。僅有一項研究報道，由于胎兒存在12號同型染色體異常，妊娠被自愿終止[59]。另一項研究則提到，一名患有完全圓頭精子癥和ZPBP基因突變的患者所生的兩個孩子中，其中一個患有心面皮膚綜合征。
佳學(xué)基因關(guān)于圓頭精子癥的基因突變的綜合介紹
圓頭精子癥是一種罕見的遺傳綜合征，約占男性不育的0.1%。這種疾病通常是由于與頂體生物合成相關(guān)的基因突變引起的常染色體隱性遺傳病。在本文中，我們探討了可能與圓頭精子癥相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)DPY19L2基因在發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。該基因編碼一種位于內(nèi)核膜上的蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)將頂體錨定在內(nèi)核膜上。缺乏DPY19L2蛋白時，內(nèi)核膜會與外核膜分離，導(dǎo)致頂體完全脫落。多種DPY19L2基因的突變已被報道，本文也揭示了一種新的突變，可能是導(dǎo)致圓頭精子癥的原因。
在部分圓頭精子癥患者中，并未發(fā)現(xiàn)DPY19L2基因的突變。因此，研究者們已經(jīng)進(jìn)行多項研究，以識別與頂體生物合成相關(guān)的其他基因突變。其中，SPATA16和PICK1基因被認(rèn)為是重要候選基因。SPATA16是一種保守的睪丸特異性蛋白，主要位于高爾基體，表明其在頂體生物合成中的作用。在小鼠模型中，SPATA16蛋白的缺失與不育及精子發(fā)生異常相關(guān)。在人類中，SPATA16基因外顯子4的純合突變c.848G>A，導(dǎo)致外顯子4剪接異常，進(jìn)而喪失其生物學(xué)功能。此外，SPATA16外顯子2的缺失也會導(dǎo)致蛋白功能域的改變，從而影響SPATA16介導(dǎo)的蛋白質(zhì)間相互作用，進(jìn)而與減數(shù)分裂缺陷相關(guān)。因此，這些突變的患者可能比DPY19L2突變患者出現(xiàn)更多的雙頭或多頭精子。
PICK1基因編碼一種由415個氨基酸組成的胞漿蛋白，能夠與膜蛋白相互作用。在PICK1基因敲除的小鼠中，出現(xiàn)與圓頭精子癥相似的不育表型。在睪丸中，PICK1功能的主要調(diào)節(jié)因子是胰島細(xì)胞自身抗原1樣蛋白（ICA1L），該蛋白通過干擾PICK1同型二聚體的形成，調(diào)控PICK1功能。小鼠中ICA1L基因敲除所表現(xiàn)的表型與PICK1基因敲除小鼠非常相似。
SPACA1與ZPBP相互作用，促進(jìn)頂體顆粒附著在頂體上，還可與肌動蛋白樣蛋白7A（ACTL7A）相互作用，將頂體附著在細(xì)胞核上。SPACA1無法與ACTL7A結(jié)合時，會降低ACTL7A的表達(dá)，導(dǎo)致頂體和尾部受損，進(jìn)而導(dǎo)致精子頭部變圓，尾部卷曲，從而引發(fā)圓頭精子癥。
ZPBP和CCDC62基因突變也與圓頭精子癥的發(fā)病機制有關(guān)。在小鼠模型中，ZPBP1蛋白的缺失導(dǎo)致頂體壓縮異常，進(jìn)而導(dǎo)致頂體碎裂并被塞托利細(xì)胞內(nèi)化。CCDC62蛋白在小鼠頂體生物發(fā)生的各個階段都有表達(dá)，敲除該基因的小鼠會表現(xiàn)出不育現(xiàn)象，與GOPC蛋白的相互作用對頂體生物合成至關(guān)重要。盡管如此，目前尚未在圓頭精子癥患者中發(fā)現(xiàn)該基因突變。
C2CD6基因通過與SPATA16和ZPBP的相互作用，參與頂體的形成。C7orf61和CCIN基因也與頂體生物合成相關(guān)，CCIN與肌動蛋白結(jié)合，可能參與頂體囊泡從高爾基體到精子頭部頂端的運輸。此外，DNAH17蛋白與小鼠不育相關(guān)，并且運動蛋白在高爾基體的運輸和維持中起著關(guān)鍵作用，影響頂體的形成。與此相關(guān)，編碼運動蛋白的DNH6基因突變與精子無頭畸形和圓頭精子癥有關(guān)。GGN基因編碼配子生成素，參與精子發(fā)生并與多種相關(guān)蛋白質(zhì)相互作用。其中，配子生成素結(jié)合蛋白1（GGNBP1）似乎參與了頂體的生物合成，因此與無頂體的圓頭精子形成相關(guān)。雖然GGN基因敲除的小鼠無法存活，但這一基因突變的影響仍值得進(jìn)一步研究。
圓頭精子癥患者的不育問題通常源于其精子無法與卵母細(xì)胞的透明帶結(jié)合并穿透卵母細(xì)胞。因此，ICSI成為這些患者懷孕的唯一選擇。然而，常規(guī)ICSI治療后的受精率通常較低，表明除了無法穿透透明帶之外，這些患者可能還缺乏其他必要的機制[5]。在此過程中，頂體中缺乏與卵母細(xì)胞激活相關(guān)的因子可能是主要原因。磷脂酶C zeta（PLCζ）、頂體后鞘WW結(jié)合域蛋白（PAWP）和截短形式的KIT（tr-Kit）等因子在此過程中發(fā)揮重要作用。研究表明，這些蛋白的表達(dá)在與生育能力正常的男性相比時顯著下降。PLCζ位于精子赤道/頂體后區(qū)域，主要附著在頂體內(nèi)膜（IAM）上，起到了調(diào)節(jié)受精過程中鈣離子初始增加的重要作用。此外，外源注射PLCζ的mRNA可以誘導(dǎo)卵母細(xì)胞中類似配子融合過程中的鈣振蕩，進(jìn)一步證明了PLCζ的基本作用。
盡管使用AOA可以顯著提高受精率，但與正常水平相比，受精率仍然較低。此外，即使使用AOA改善了受精，ICSI的臨床妊娠率和成功率仍然很低，這表明其他因素可能也在影響ICSI的成功率。我們在本綜述中強調(diào)，圓頭精子癥患者的精子非整倍體率顯著高于健康對照組，這可能是較低妊娠率、較低植入率和較高流產(chǎn)率的原因，因為這些患者的胚胎更可能發(fā)生染色體異常。在SPATA16基因突變的患者中，精子非整倍體的發(fā)生率似乎比DPY19L2突變患者更高，這可能與減數(shù)分裂缺陷有關(guān)，也可能解釋了這些患者盡管接受ICSI加AOA治療，但受精率依然較低。
此外，DNA碎片的存在可能對圓頭精子癥患者的生育產(chǎn)生負(fù)面影響。研究表明，圓頭精子癥患者的精子DNA碎片率明顯高于正常男性，DNA損傷可能對IVF和ICSI治療后的臨床妊娠產(chǎn)生不良影響。這類DNA損傷的發(fā)生可能與正常染色質(zhì)壓縮過程的改變有關(guān)，小鼠研究表明，精子DNA的壓縮過程在Dpy19l2基因敲除小鼠中無法正常進(jìn)行，進(jìn)而導(dǎo)致DNA損傷和表觀遺傳變化。
相關(guān)診斷、治療與檢測建議
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
