【佳學(xué)基因檢測】Alport綜合癥基因解碼、基因檢測

Alport綜合征又稱為遺傳性腎炎、家族性腎炎及遺傳性進(jìn)行性腎炎。

多在10歲前發(fā)病，血尿（變形紅細(xì)胞血尿）為突出和先進(jìn)表現(xiàn)，間斷或持續(xù)性肉眼或鏡下血尿，多在排特異性上呼吸道感染、勞累或妊娠后加重。腎功能呈慢性進(jìn)行性損害，男性尤為突出，常在20-30歲時進(jìn)入終末期腎衰。常伴高頻性神經(jīng)性耳聾。10%-20%的患者有眼部病變，包括：近視、斜視、眼球震顫、圓錐形角膜、角膜色素沉著、球形晶體、白內(nèi)障及眼底病變。本病尚無有效治療，避免感染、勞累和妊娠及損傷腎臟的藥物。一旦腎功能不全，應(yīng)限制蛋白及磷入量，并積極控制高血壓，防止后天因素加速病變進(jìn)展。

Alport綜合征患者腎功能逐漸喪失。幾乎所有患者的尿液中都有血液(血尿)，這表明腎臟功能異常。許多Alport綜合征患者的尿液中也含有大量的蛋白質(zhì)(蛋白尿)。隨著病情的發(fā)展，腎臟的功能越來越差，導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)。

Alport綜合征患者在童年晚期或青少年早期經(jīng)常出現(xiàn)由內(nèi)耳異常引起的感音神經(jīng)性聽力喪失。受影響的人的眼睛可能有畸形的晶狀體(前小扁豆)和眼睛后部感光組織(視網(wǎng)膜)的不正常顏色。這些眼睛畸形很少導(dǎo)致視力下降。

明顯的聽力損失，眼睛畸形和進(jìn)行性腎病是男性阿爾波特綜合征比女性更常見

Alport綜合癥的臨床診斷檢測？

(1)光鏡

光鏡病理改變不具特征性，在電鏡技術(shù)應(yīng)用前，曾認(rèn)為Alport綜合征屬于慢性間質(zhì)性腎炎，并誤將腎間質(zhì)泡沫細(xì)胞作為診斷依據(jù)。其他的輕微腎小球病變還包括：節(jié)段毛細(xì)血管壁硬化，系膜區(qū)輕度不規(guī)則增寬，包曼囊壁節(jié)段增厚，局灶性毛細(xì)血管襻內(nèi)皮細(xì)胞和（或)系膜細(xì)胞增多等。除有紅細(xì)胞管型外，兒童期腎小管及間質(zhì)大多正常。5～10歲的Alport綜合征患者的腎組織標(biāo)本大多表現(xiàn)為輕微病變，但可見系膜及毛細(xì)血管壁損傷，包括節(jié)段或彌漫性系膜細(xì)胞增生、系膜基質(zhì)增多，毛細(xì)血管壁增厚。晚期可見腎小球球性硬化，以及TBM增厚、小管擴(kuò)張、萎縮，間質(zhì)纖維化等損害，并常見泡沫細(xì)胞。此外，腎小球還可出現(xiàn)節(jié)段性、偶有彌漫性新月體，約33.3%的腎活檢標(biāo)本顯示球囊粘連。

無特異性變化，可見C3和IgM在腎小球系膜區(qū)及沿GBM（glomerular basement membrane)呈節(jié)段性或彌漫性顆粒狀沉積，也可以為有效陰性，有助于與IgA腎病、膜增生性腎小球腎炎及其他免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎的鑒別。應(yīng)用特異性的抗Ⅳ型膠原不同a鏈的抗體在 Alport綜合征以及皮膚組織進(jìn)行免疫熒光檢測，可以診斷x連鎖顯性遺傳型男性、女性以及常染色體隱性遺傳型Alpmt綜合征。

電鏡下可觀察到Alport綜合征特征性的病理改變，GBM廣泛增厚、或變薄以及致密層分裂為其典型病變。GBM致密層不規(guī)則的外觀是超微結(jié)構(gòu)賊突出的異常，其范圍既可累及所有的毛細(xì)血管襻或毛細(xì)血管襻內(nèi)所有的區(qū)域，也可僅累及部分毛細(xì)血管襻或毛細(xì)血管襻內(nèi)的部分區(qū)域。GBM致密層可增厚至1 200nm（正常為100～350nm），并有不規(guī)則的內(nèi)、外輪廓線；由于GBM致密層斷裂，電鏡下還可見到GBM中有一些“電子致密顆粒”（直徑為20～90nm），其性質(zhì)不夠明確，可能是被破壞的致密層“殘跡”，也有學(xué)者認(rèn)為可能緣自變性的足細(xì)胞。GBM彌漫性變薄（可薄至100nm以下）多見于年幼患兒、女性患者或疾病早期，偶見于成年男性患者。

仍認(rèn)為GBM出現(xiàn)彌漫性增厚、撕裂為診斷Alport綜合征的病理依據(jù)，其他病理變化如GBM變薄等則要結(jié)合家族史、GBM中Ⅳ型膠原a鏈的表達(dá)以及遺傳學(xué)信息予以診斷，尤其要與薄基底膜腎病鑒別。

• 先天性遺傳性血尿(congenital hereditary hematuria)
• 血尿腎病聾綜合征（hematuria-nephropathy-deafness syndrome）
• 血尿遺傳性腎炎（hematuric hereditary nephritis）
• 出血性家族性腎炎（hemorrhagic familial nephritis）
• 出血性遺傳性腎炎（hemorrhagic hereditary nephritis）
• 遺傳性家族性先天性出血性腎炎（hereditary familial congenital hemorrhagic nephritis）
• 遺傳性血尿綜合征(hereditary hematuria syndrome)
• 遺傳性間質(zhì)腎盂腎炎(hereditary interstitial pyelonephritis)
• 遺傳性腎炎（hereditary nephritis）

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》數(shù)據(jù)庫，佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)和明確了可以導(dǎo)致Alport綜合癥的基因原因。C***3、C***4和C***5基因的突變導(dǎo)致Alport綜合征。這些基因分別提供了制造一種叫做IV型膠原蛋白的蛋白質(zhì)的指令。這種蛋白質(zhì)在腎臟中起著重要的作用，特別是在腎小球中。腎小球是一組專門的血管，它能清除血液中的水分和廢物，并產(chǎn)生尿液。這些基因的突變導(dǎo)致腎小球IV型膠原蛋白不正常，從而阻止腎臟正常過濾血液，使血液和蛋白質(zhì)進(jìn)入尿液。腎臟逐漸形成瘢痕，賊終導(dǎo)致許多Alport綜合征患者腎衰竭。

IV型膠原蛋白也是內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的重要組成部分，特別是耳體器官，它能將聲波轉(zhuǎn)化為大腦的神經(jīng)沖動。IV型膠原蛋白的改變常導(dǎo)致內(nèi)耳功能異常，從而導(dǎo)致耳聾。在眼睛里，這種蛋白質(zhì)對于維持晶狀體的形狀和視網(wǎng)膜的正常顏色很重要。破壞IV型膠原蛋白的突變會導(dǎo)致晶狀體畸形和視網(wǎng)膜異常變色。

Alport綜合征有不同的遺傳模式。大約80%的病例是由C***5基因突變引起的，并以x連鎖模式遺傳。該基因位于X染色體上，X染色體是性染色體中的一種。在男性(只有一個X染色體)中，每個細(xì)胞中C***5基因的一個變異副本就足以導(dǎo)致腎衰竭和其他嚴(yán)重癥狀。在女性(有兩個X染色體)中，一份C***5基因的突變通常只會導(dǎo)致血尿，但有些女性會出現(xiàn)更多的癥狀。X連鎖遺傳的一個特征是父親不能把x連鎖遺傳給兒子。

在大約15%的病例中，Alport綜合癥是由C***3或C***4基因的兩個拷貝的突變引起的，并以常染色體隱性模式遺傳。具有這種常染色體隱性形式的個體的父母都有一個突變基因的副本，被稱為攜帶者。一些攜帶者不受影響，而另一些則發(fā)展為一種不太嚴(yán)重的疾病，稱為薄基底膜性腦膜炎，其特征是血尿。

Alport綜合征約有5%的病例具有常染色體顯性遺傳。Alport綜合癥患者的每個細(xì)胞的C***3或C***4基因都有一個突變。目前尚不清楚，在C***3或C***4基因中有一個突變的個體為何會有常染色體顯性Alport綜合征，而其他個體則有薄基底膜腎病。

• 腎功能衰竭
• 腎炎
• 血尿
• 聽力障礙

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