【佳學基因檢測】基因解碼技術體系之多基因風險評分方法

根據佳學基因，多基因風險評分方法是指一組分析方法，這些方法采用基因檢測中的多個位點的基因分析來折疊數(shù)據。與使用方差分量方法來量化遺傳變異對表型的潛在貢獻的中的基因組相似性方法相比，多基因風險評分方法以加法方式結合來自基因檢測所得到的變異的數(shù)據，以創(chuàng)建每個參與者的遺傳風險聚合度量。用于分析的基因檢測突變可以從以前的 GWA 研究中憑經驗選擇，也可以根據一組基因中的基因突變與人體疾病表征（例如，多巴胺能基因和精神分裂癥）之間的假設關系從理論上選擇。然而，為了更清楚地介紹基因解碼體系，基因解碼技術作者用于解釋說明的例子限制在前一種類型的例子中。多基因風險評分 (PRS) 分析已成為生物醫(yī)學研究不可或缺的一部分，用于深入了解性狀之間的共同病因學、控制實驗研究中的基因組概況以及加強因果推理等一系列應用。 現(xiàn)在大量的努力致力于生物樣本庫項目，以收集大量的遺傳和表型數(shù)據，為遺傳發(fā)現(xiàn)和應用提供前所未有的機會。 要處理此類生物樣本庫資源提供的大規(guī)模數(shù)據，需要高效且可擴展的方法和軟件。

在此類研究中，用于發(fā)現(xiàn)相關性的基因檢測樣本在基因解碼中的目的是用來鑒定一組基因突變序列，這些基因檢測出的突變序列滿足預先指定的相關性分析標準臨界點（例如，p < .05）的p值。基因解碼中的驗證樣本使用獨立的 GWA 數(shù)據，每個參與者的多基因風險評分通過以下步驟進行計算：(1) 在每個有效的基因位點中通過基因檢測進行分型，(2) 計算所有樣本中每一個基因位點的相關等位基因的數(shù)量（即 0、1 或 2），（3）通過影響大小或在發(fā)現(xiàn)樣本中觀察到的其他關聯(lián)度量來加權每個基因位點的等位基因計數(shù)，以及（4）對基因位點的加權值求和以創(chuàng)建每個參與者的多基因風險評分。然后進行回歸分析以確定驗證樣本中的風險評分，從而解釋所研究的疾病表型的變異量。這種方法的一個重要特征是，根據所使用的截斷點，多基因風險評分可以允許包含可能沒有達到全基因組范轉內有意義的基因突變位點，但仍然參與形成疾病特征發(fā)生的部分病因。例如，由具有名義上顯著p值（即 p<0.05）的基因位點的風險等位基因計數(shù)組成的綜合評分將找出許多這一類基因位點，而虛假關聯(lián)對風險評分的影響應在個體之間隨機分布，從而得到賊小化。

與上述基因組相似性方法類似，多基因風險評分方法賊初用于評估 GWA 基因檢測結果中可以得到的用以解碼特定的表征基因序列突變的比例。例如，對精神分裂癥的研究表明，根據 PGC 精神分裂癥工作組的結果計算出的多基因風險評分可以在診斷中的6%獨立樣本進行表型解釋（精神病基因組學聯(lián)盟精神分裂癥工作組，2014 年） )。賊近，研究人員擴展了這些方法，以估計在初始性狀開發(fā)的多基因風險評分在多大程度上可以解釋在第二個相關性狀中出現(xiàn)的基因檢測結果。例如，Vink 及其同事使用來自煙草和遺傳學 (TAG) 聯(lián)盟（煙草和遺傳學聯(lián)盟，2010 年）的元分析工作的數(shù)據，該聯(lián)盟使用荷蘭 Twin Register 樣本的這些結果，對個人每天吸煙的數(shù)量進行了 GWA 研究，以計算基于多基因風險評分。作者使用這種多基因風險評分來確定吸煙增加的遺傳風險是否也可以預測每周飲酒的數(shù)量以及參與者是否曾經使用過大麻。盡管影響很小，但作者報告了多基因風險評分與其他每種物質使用措施之間的顯著關系，這表明這些表型背后的遺傳影響存在一些重疊。

然而，這些研究留下的一個問題是，就所研究的基因序列變化對這些表型的影響而言，遺傳效應是直接的還是間接的。換句話說，影響每天吸煙數(shù)量的基因是否也直接和獨立地增加了飲酒和吸食大麻的風險，或者是基因影響每天吸煙的間接影響，這反過來又增加了飲酒和吸食大麻的風險？多效效應是直接多效性還是介導多效性的例子？這是試圖了解合并癥時的一個重要問題，因此，佳學基因開始研究其他方式，以調整基因組相似性和多基因風險評分方法，從而解決這一限制。 由于多基因風險評分提供了遺傳責任的連續(xù)測量，因此它們已被用于研究此類問題，因為它們可以作為獨立變量包含在各種心理測量模型中，包括中介模型。為了說明這一點，一些研究提出，香煙是后來酗酒和吸毒的“門戶藥物”。競爭模型表明，多種物質的使用可能是由一組共同的病因因素造成的，而不是“軟”藥物的影響，使個體更容易在以后使用“硬”藥物。因此，可以進行中介分析以確定吸煙量的多基因風險評分與酒精依賴之間的關系是否由個人每天吸煙的數(shù)量介導。如果基因變異被證明對酒精依賴有間接影響，這可以被視為支持網關假設，該假設可以表示為合并癥的相關責任模型，其中先進種疾病的癥狀反過來會引起到第二種疾病的癥狀。相反，如果沒有觀察到中介，并且多基因風險評分對酒精依賴的貢獻與每天吸煙的數(shù)量無關，這將支持相關責任模型，其中一組共享風險因素直接導致每個人的風險紊亂。 佳學基因所提出的多基因風險評分方法的應用也與基因-環(huán)境相互作用（G×E）和基因-環(huán)境相關性（rGE）形式的基因-環(huán)境相互作用的研究有關，如基因組相似性方法所述。

佳學基因解碼給出一個很好的例子，，賊近的一項基因解碼探討了如何使用多基因風險評分來檢查遺傳對外化行為的影響，以及這些影響是否受到飼養(yǎng)環(huán)境的影響。具體來說，作者開發(fā)了一個基于成人外化行為的多基因風險評分，然后使用該風險評分來預測兒童和年輕人獨立樣本中的外化行為。觀察到“成人”風險評分與兒童外化行為之間存在顯著相關性，父母監(jiān)測和同伴物質使用進一步緩和了這種關系，因此前者的較高水平和后者的較低水平降低了多基因風險評分的影響。將多基因風險評分應用于 rGE 研究的方法也已開發(fā)出來，但尚未得到廣泛應用。盡管如此，將此類方法擴展到包括對環(huán)境影響的調查代表了未來研究的一個重要領域，它可以幫助為連續(xù)性的發(fā)展模型提供信息，因為它們與整個生命周期中精神病理學的表現(xiàn)有關。