【佳學(xué)基因檢測】尿崩癥基因檢測發(fā)現(xiàn)致病基因案例

引言

尿崩癥（Diabetes Insipidus, DI）是一種由于抗利尿激素（抗利尿激素，即vasopressin或AVP）缺乏或其作用受阻而導(dǎo)致的疾病。該病表現(xiàn)為嚴(yán)重的多尿和口渴，給患者的生活質(zhì)量帶來很大影響。尿崩癥主要分為中樞性尿崩癥（由于抗利尿激素的分泌不足）和腎性尿崩癥（由于腎臟對抗利尿激素的反應(yīng)不足）。本案例研究的是一種家族性尿崩癥，涉及對致病基因的檢測和分析。

研究背景

在某個(gè)家族中，發(fā)現(xiàn)四名男性患者表現(xiàn)出明顯的尿崩癥癥狀，所有患者均來自不同的世代。通過連鎖分析，我們發(fā)現(xiàn)這種多尿表型與位于X染色體q28區(qū)的AVPR2基因標(biāo)記完美相關(guān)，而與AVP-NPII基因標(biāo)記完全無關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步的基因檢測奠定了基礎(chǔ)。

方法

倫理合規(guī)

本研究遵循倫理審查原則，所有參與者均簽署了知情同意書，確保其血樣的收集和分析符合倫理標(biāo)準(zhǔn)。

家系分析

在參與者IV-1的家系中，進(jìn)行了詳細(xì)的家系圖繪制，記錄所有受影響個(gè)體及其親屬的臨床表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，四名受影響男性的尿崩癥癥狀均與AVPR2基因密切相關(guān)，但在AVP-NPII基因中發(fā)現(xiàn)了八種不同的基因單倍型。這表明該家系可能攜帶一個(gè)尚未確認(rèn)的致病變異。

基因組測序

采用外顯子組測序?qū)⑴c者IV-1進(jìn)行檢測，旨在識別可能導(dǎo)致其尿崩癥的單基因遺傳原因。在分析過程中，排除了以下變異：1）在控制隊(duì)列中以純合或半合狀態(tài)報(bào)告的變異；2）頻率大于0.1%的變異；3）不改變氨基酸序列或影響標(biāo)準(zhǔn)剪接位點(diǎn)的變異。

變異分析

在確認(rèn)了外顯子組數(shù)據(jù)的覆蓋率后，重點(diǎn)分析了與尿崩癥相關(guān)的已知基因（AVP、AVPR2、AQP2）。通過對這些基因的深入分析，未發(fā)現(xiàn)有致病性的變異。此外，還對X染色體的變異進(jìn)行了評估，同樣未發(fā)現(xiàn)任何與尿崩癥相關(guān)的有害變異。

同源性分析

由于缺乏家族內(nèi)近親結(jié)婚的歷史，我們考慮是否可能存在致病的隱性變異。這一過程中，通過同源性繪圖發(fā)現(xiàn)，只有5344.5 kb的同源性，這與父母的近親關(guān)系不一致。此外，分析所有隱性常染色體變異并未發(fā)現(xiàn)有害變異。

結(jié)果

研究結(jié)果表明，該家族中的尿崩癥是由于一種新的、以X染色體隱性方式遺傳的抗利尿激素缺乏癥。所有四名受影響的男性在無約束飲水條件下，血漿抗利尿激素水平低至檢測不出，在面對強(qiáng)烈的滲透刺激或嘔吐刺激時(shí)也未能正常升高。此外，尿液的滲透濃度與血漿抗利尿激素的關(guān)系在脫水期間正?；蚵愿哂谡７秶?。

盡管我們在AVPR2基因及其周圍區(qū)域進(jìn)行過廣泛的測序，但未發(fā)現(xiàn)突變或大缺失。外顯子組測序同樣未能識別出與尿崩癥相關(guān)的變異。我們還發(fā)現(xiàn)了四個(gè)罕見的非編碼變異，但目前的生物信息學(xué)工具無法準(zhǔn)確預(yù)測它們對基因表達(dá)的影響。

患者表現(xiàn)

在臨床表現(xiàn)上，受影響男性患者的多尿程度隨著年齡的變化而變化，年紀(jì)越大的患者，其多尿癥狀越輕。研究中發(fā)現(xiàn)，這一現(xiàn)象并非由于尿液溶質(zhì)負(fù)荷的個(gè)體差異所導(dǎo)致。

討論

本研究揭示了家系中的尿崩癥由于一種新的家族性抗利尿激素缺乏癥而導(dǎo)致。這種疾病以X染色體隱性方式遺傳，所有受影響的男性在基線情況下血漿抗利尿激素水平幾乎檢測不到，且在面臨刺激時(shí)未能正常反應(yīng)。

值得注意的是，盡管有家族遺傳背景，但相關(guān)基因的檢測結(jié)果未能揭示致病變異。這可能與當(dāng)前基因組測序技術(shù)的局限性有關(guān)，特別是深內(nèi)含子變異和相鄰基因的調(diào)控變異往往無法被識別。

臨床意義

本案例的發(fā)現(xiàn)對于尿崩癥的臨床診斷具有重要意義。它不僅提示我們在處理尿崩癥時(shí)要考慮X染色體的隱性遺傳模式，還指出了傳統(tǒng)的尿崩癥診斷方法的局限性。針對這一病癥的基因檢測策略應(yīng)考慮到非編碼區(qū)域和深層內(nèi)含子變異的潛在影響。

結(jié)論

本研究表明，尿崩癥可能由于未知的基因變異引起，而這些變異可能位于當(dāng)前檢測技術(shù)未能覆蓋的區(qū)域。進(jìn)一步的研究需要集中在這些未識別的變異上，以期能夠找到導(dǎo)致家族性尿崩癥的具體致病基因。這將為臨床實(shí)踐提供新的參考，并可能為未來的治療方案提供潛在的靶點(diǎn)。