【佳學(xué)基因檢測】IVA基因檢測及異戊酸血癥、異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥遺傳力檢測

IVA與異戊酸血癥及異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥

異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(IVA)與異戊酸血癥和異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥有關(guān):

1. 異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(IVA)又稱為異戊酸血癥。

2. 異戊酸血癥和異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥指的是同一種疾病。

3. 這種疾病是由于編碼異戊酰輔酶A脫氫酶的基因存在突變或缺失所致,從而導(dǎo)致這種酶的活性降低或喪失。

4. 異戊酰輔酶A脫氫酶是支鏈氨基酸( leucine,isoleucine,valine)代謝通路中的一個(gè)關(guān)鍵酶。它的缺陷會(huì)導(dǎo)致代謝通路阻滯,異戊酸等有毒代謝產(chǎn)物堆積,引發(fā)酸中毒和腦損害。

5. 異戊酸血癥或異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥屬于有機(jī)酸血癥的一種,嚴(yán)重影響新生兒及嬰幼兒的生長發(fā)育。臨床表現(xiàn)可變性大。

6. 可以通過酶活性分析或IVA致病基因的突變檢測進(jìn)行明確診斷。早期發(fā)現(xiàn)和規(guī)范治療,有助于改善預(yù)后。
 

IVA基因檢測的臨床實(shí)踐

隨著全國新生兒擴(kuò)大篩查（NBS）計(jì)劃的實(shí)施，異戊酸血癥（IVA）相關(guān)的嚴(yán)重高氨血癥并不常見。 在佳學(xué)基因全國兒科遺傳病致病基因鑒定全作中，收錄了一名 7 天大的男孩，患有嚴(yán)重 IVA 并發(fā)高氨血癥。 該孩子在 4 天大時(shí)就登讀進(jìn)行遺傳病患者注冊(cè)系統(tǒng)，但由于新冠病毒大流行和家長對(duì)醫(yī)務(wù)工作的懷疑，鑒別診斷所需的基因檢測檢測被推遲。 由于沒有基因檢測結(jié)果，孩子的父線沒有按照建議堅(jiān)持限制亮氨酸飲食。 第 7 天，患者到急診室就診時(shí)氨濃度為 588 μg/dL。 氨隨后升至 >1000 μg/dL。 該兒童接受了肉堿、1 劑 Ammonul（苯甲酸鈉和苯乙酸鈉）、精氨酸、卡格魯酸 (Carbaglu) 和 CRRT。 血漿氨基酸檢測顯示谷氨酰胺水平為 256 μmol/L，低于到達(dá) ER 和 PICU 時(shí)的正常下限。 15小時(shí)高氨血癥得到糾正，繼續(xù)使用卡谷酸3天，高氨血癥未出現(xiàn)反彈。 然而，該患者患有與有機(jī)酸血癥相關(guān)的骨髓抑制，需要頻繁輸注血小板以及治療中性粒細(xì)胞減少癥的 G-CSF。 該患者的治療為許多理論上的代謝“事實(shí)”提供了支持證據(jù)，包括為什么 Ammonul 對(duì)有機(jī)酸血癥沒有幫助。

佳學(xué)基因?qū)τ贗VA的正式介紹

異戊酸血癥 (IVA) 是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝性疾病，該病的發(fā)生原因之一是基因序列產(chǎn)生的突變會(huì)破壞或阻止支鏈氨基酸亮氨酸的正常代謝。 IVD 編碼的酶異戊酰輔酶 A 脫氫酶 (EC 1.3.8.4) 在分解飲食中的蛋白質(zhì)方面發(fā)揮著重要作用。 具體來說，該酶負(fù)責(zé)加工亮氨酸（一種必需氨基酸）的第三步。 如果 IVD 基因突變降低或消除了這種酶的活性，身體就無法正確分解亮氨酸。 因此，游離異戊酸可能會(huì)積聚并損害大腦和神經(jīng)系統(tǒng)。在獲得正確的基因檢測結(jié)果后，醫(yī)生根據(jù)佳學(xué)基因檢測結(jié)果，通過限制亮氨酸攝入量、補(bǔ)充甘氨酸和肉堿，以及在并發(fā)疾病期間保持敏銳和反應(yīng)靈敏，受影響的兒童通常表現(xiàn)良好。

IVA基因檢測病例介紹

確診患者為一名7天大的男嬰，患有嚴(yán)重IVA并發(fā)高氨血癥。 他在妊娠 39 1/7 周時(shí)順產(chǎn)出生，母親為 27 歲的 G4P4，父親為 39 歲。 出生時(shí)體重為 6 磅 9 盎司，身長為 20.9 英寸，枕額周長為 34 厘米。 Apgar 評(píng)分為 8 分和 9 分。該患者因產(chǎn)婦 GBS 且未接受適當(dāng)?shù)目股仡A(yù)防而被送入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房 (NICU)。 兩天后，他出院了，沒有任何值得擔(dān)心的事情。

該孩子在出生后4 天進(jìn)入遺傳病罕見病數(shù)據(jù)庫，但由于新冠病毒大流行以及家長對(duì)此持懷疑態(tài)度并猶豫是否帶孩子去進(jìn)行基因病的鑒別診斷，確認(rèn)檢測被推遲。 在等待確認(rèn)結(jié)果期間，孩子的母親沒有遵守診保守建議的限制亮氨酸飲食。 出生后第 7 天，患者因氨濃度為 588 μg/dL 被送往急診室。 氨隨后升至 >1000 μg/dL。 由于擔(dān)心苯甲酸鈉會(huì)與甘氨酸結(jié)合，而甘氨酸是腎臟將異戊酸消除為異戊酰甘氨酸所必需的，因此故意保留了Ammonul（苯甲酸鈉和苯乙酸鈉）。 由于缺乏血液制品來啟動(dòng)機(jī)器，CRRT 的啟動(dòng)被推遲。 患者接受了 D10 加鹽、精氨酸、肉堿和一劑卡魯酸（下午 6:10），他的氨濃度降至 809 μg/dL（晚上 8:00 檢查時(shí)）。 在等待血液制品時(shí)（晚上 8:40 左右）給予 Ammonul，重復(fù)氨水平增加至大于 1000 μg/dL（在晚上 10:00 檢查時(shí)）。 次日血漿氨基酸檢測結(jié)果顯示，谷氨酰胺水平為256μmol/L，低于正常下限。 CRRT 15 h 后高氨血癥得到糾正，繼續(xù)使用卡魯酸后，高氨血癥未出現(xiàn)反彈。 然而，該患者患有與有機(jī)酸血癥相關(guān)的骨髓抑制，需要頻繁輸注血小板以及粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）來治療中性粒細(xì)胞減少癥。 患者在先天性代謝缺陷門診繼續(xù)隨訪，限制蛋白質(zhì)飲食，輔以甘氨酸200 mg/kg/天和肉堿100 mg/kg/天。 他現(xiàn)在 14 個(gè)月大，表現(xiàn)良好，看起來發(fā)育正常。

基因檢測結(jié)果介紹

由于新生兒篩查結(jié)果異常以及臨床對(duì)異戊酸血癥 (IVA) 的擔(dān)憂，對(duì) IVD 基因進(jìn)行了下一代測序。 測試結(jié)果顯示該個(gè)體存在兩個(gè)雜合變異突變位點(diǎn)，c.848A > G (p.Glu283Gly) 和 c.890C > T (p.Ala297Val)。 親本測試證實(shí)這兩個(gè)等位基因處于兩個(gè)不同的染色體上。

IVD 基因外顯子 8 中的 c.848A > G 變體將密碼子 283 (p.Glu283Gly) 處的谷氨酸替換為甘氨酸，這是一種高度保守的氨基酸。 該基因突變位點(diǎn)沒有在數(shù)據(jù)庫中記錄，部分基因檢測機(jī)構(gòu)無法鑒別。一般人群數(shù)據(jù)庫中不存在這種情況，表明它不太可能是良性的。 計(jì)算機(jī)分析預(yù)測這種變化對(duì)蛋白質(zhì)功能或結(jié)構(gòu)有害。 實(shí)驗(yàn)室將這種變異歸類為意義不確定，但根據(jù)物理表現(xiàn)、生化特征和病史，佳學(xué)基因解碼認(rèn)為它具有致病性。 第二個(gè)變體 c.890C > T，位于 IVD 的外顯子 9 中。 它導(dǎo)致密碼子 297 (p.Ala297Val)（一種高度保守的氨基酸）處丙氨酸被纈氨酸錯(cuò)義取代。 這種變異已在通過臨床表現(xiàn)和異常生化特征診斷的 IVA 患者中被發(fā)現(xiàn)。 c.890C > T 基因突變位點(diǎn)已經(jīng)收錄在人群數(shù)據(jù)庫中，頻率相對(duì)較低，為 0.00080%，表明它不太可能是良性的。 多種計(jì)算機(jī)分析工具預(yù)測該變體可能會(huì)損害蛋白質(zhì)功能或結(jié)構(gòu)。 綜合起來，實(shí)驗(yàn)室將這種變異解釋為可能致病。 臨床上，基因解碼認(rèn)為它具有致病性。

由于對(duì)基因檢測結(jié)果及基因突變可能性的預(yù)期，基因檢測結(jié)果未能對(duì)該家庭的生育產(chǎn)生影響。

13個(gè)月后，他的弟弟出生了。 他也攜帶相同的致病變異并患病。