【佳學(xué)基因檢測】基因檢測與生殖技術(shù)：阻斷心臟遺傳病的代際傳遞

心臟遺傳病如何通過基因檢測阻斷遺傳

基因檢測如何阻斷心臟遺傳病的遺傳？

植入前基因檢測（PGT）是一項通過篩選無（家族）遺傳變異的胚胎來降低遺傳病風(fēng)險的生殖技術(shù)。PGT 已廣泛應(yīng)用于遺傳性心臟病，并被納入最新的心臟協(xié)會（AHA）和心臟病學(xué)會（ACC）指南。然而，目前尚缺乏針對如何篩選最適合接受 PGT 的夫婦的具體指南，以確保最大程度降低遺傳風(fēng)險。為此，佳學(xué)基因檢測開發(fā)了一種客觀的決策模型，用于評估 PGT 適用性，并將其結(jié)果與多學(xué)科專家團(tuán)隊的評估進(jìn)行了對比分析。

遺傳阻斷基因檢測方法

本遺傳阻斷基因檢測納入所有因遺傳性心臟病而被轉(zhuǎn)診至國家 PGT 中心的夫婦。多學(xué)科專家團(tuán)隊基于患者的臨床和遺傳信息，評估并決定其是否符合 PGT 適用標(biāo)準(zhǔn)。同時，佳學(xué)基因檢測基于已發(fā)表的風(fēng)險預(yù)測模型和相關(guān)文獻(xiàn)，構(gòu)建了一套決策模型，以綜合評估患者家族遺傳變異的滲透率及心臟病表型的嚴(yán)重程度，并以盲法對比該模型與專家團(tuán)隊的決策一致性。

遺傳阻斷基因檢測結(jié)果

在 1997 年至 2022 年間，共有 83 對夫婦因遺傳性心臟病被轉(zhuǎn)診至 PGT 中心，涉及 8 類遺傳性心臟?。òㄐ募〔『托穆墒С＃┘?19 種相關(guān)基因。使用所開發(fā)的決策模型并結(jié)合設(shè)定的臨界值，佳學(xué)基因檢測成功為 76 對夫婦（92%）做出 PGT 適用性判定，與多學(xué)科專家團(tuán)隊的決策一致率達(dá) 95%。在對 11 對夫婦的前瞻性驗證中，該模型展現(xiàn)出良好的臨床適用性，可有效篩選最適合接受 PGT 的夫婦。

遺傳阻斷基因檢測結(jié)論

隨著遺傳性心臟病 PGT 需求的快速增長，當(dāng)前尚無統(tǒng)一的篩選指導(dǎo)方針。佳學(xué)基因檢測提出了一種基于臨床與遺傳風(fēng)險評估的兩步?jīng)Q策模型，可有效篩選 PGT 適用夫婦，以最大程度降低后代患遺傳性心臟病的風(fēng)險，為精準(zhǔn)生殖醫(yī)學(xué)提供科學(xué)依據(jù)。

基因檢測與生殖技術(shù)：阻斷心臟遺傳病的代際傳遞關(guān)鍵詞：

布魯格達(dá)綜合征、心肌病、心臟病、心臟移植

佳學(xué)基因檢測為什么系統(tǒng)遺傳阻斷基因檢測阻斷心臟遺傳病的代際傳遞的方法與技術(shù)

PGT 的作用與流程

植入前基因檢測（PGT）是一種輔助生殖技術(shù)，旨在篩選無（家族性）遺傳變異的胚胎，特別適用于有較高遺傳風(fēng)險的夫婦，例如攜帶單基因疾病或結(jié)構(gòu)性染色體重排的個體。選擇未受影響的胚胎需借助體外受精（IVF）技術(shù)，包括胞漿內(nèi)精子注射（ICSI），隨后對胚胎細(xì)胞進(jìn)行基因檢測。

PGT 過程對女性身體和夫婦心理均帶來顯著負(fù)擔(dān)，同時該程序成本高昂，且整個流程可能需耗時數(shù)月。即便如此，并非所有 PGT 受試者都能成功懷孕并順利生育健康嬰兒，成功率約為 50%–60%。因此，夫婦在接受 PGT 之前，需充分了解該程序的費用、成功率、周期持續(xù)時間以及 IVF 過程，并接受必要的咨詢服務(wù)。

PGT 在遺傳性心臟病中的應(yīng)用挑戰(zhàn)

PGT 最初的設(shè)計目的是預(yù)防具有高滲透性的嚴(yán)重遺傳病，通常在幼年即發(fā)病。然而，遺傳性心肌病和心律失常多表現(xiàn)為成人發(fā)病，具有可變的表達(dá)模式和不完全的滲透性。大多數(shù)遺傳性心臟病為常染色體顯性遺傳，因此子代有 50% 的概率遺傳該變異。

準(zhǔn)確表征家族中的致病變異及其臨床表型，對評估遺傳變異的因果關(guān)系、疾病嚴(yán)重程度，以及篩選真正高風(fēng)險的夫婦至關(guān)重要。不應(yīng)對滲透率低或表達(dá)模式可變的遺傳變異進(jìn)行不必要的 PGT，以避免年輕夫婦經(jīng)歷長期的醫(yī)療過程、額外的負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力，特別是當(dāng) PGT 對其子代風(fēng)險降低幅度較小或不確定時。

倫理、法規(guī)與可及性

不同國家在 PGT 的可行性、實施策略、倫理道德觀及法律法規(guī)方面存在顯著差異。同時，夫婦基于自身及家族經(jīng)歷對遺傳性心臟病的嚴(yán)重程度認(rèn)知也各不相同。由于缺乏全球統(tǒng)一政策或共同指南，以及各國或地方的不同立場，可能導(dǎo)致患有遺傳性心臟病的夫婦在 PGT 的可及性和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面存在不平等現(xiàn)象。然而，整體趨勢顯示 PGT 需求不斷增長，其在遺傳性心臟病中的應(yīng)用范圍也在持續(xù)擴(kuò)大。

基于臨床和遺傳變量的客觀決策模型，可幫助臨床醫(yī)生在與患者討論 PGT 預(yù)期降低的風(fēng)險時提供科學(xué)依據(jù)，從而改善 PGT 的可及性。美國（美國心臟病學(xué)會 [ACC]、美國心臟協(xié)會 [AHA]）及歐洲（歐洲心臟病學(xué)會 [ESC]、歐洲心律協(xié)會 [EHRA]）的最新指南已將 PGT 作為育齡期單基因遺傳性心臟病患者的可選方案，并承認(rèn)目前尚缺乏專門針對心臟遺傳適應(yīng)癥的 PGT 指南。

本遺傳阻斷基因檢測概述

本遺傳阻斷基因檢測回顧性分析了過去 25 年間轉(zhuǎn)診至國家 PGT 中心的遺傳性心臟病夫婦的臨床數(shù)據(jù)，并旨在驗證一種新型決策模型。該模型基于最新發(fā)表的心臟病風(fēng)險預(yù)測模型及基因管理文獻(xiàn)，可用于評估家族中遺傳變異的滲透性，以及 PGT 在遺傳性心臟病患者中的適用性（見圖 1）。這一模型可為臨床醫(yī)生提供決策支持，幫助他們在咨詢希望生育的遺傳性心臟病患者時提供更精準(zhǔn)的建議。

接受 PGT 治療的患者人群

自 2001 年首次因遺傳性心臟病轉(zhuǎn)診進(jìn)行 PGT 以來，共有 96 對夫婦被轉(zhuǎn)診，占 PGT 總轉(zhuǎn)診數(shù)的 1.5%，其中過去 3 年內(nèi)心臟遺傳學(xué)轉(zhuǎn)診數(shù)的 43%（圖2）。遺傳性心臟病的 PGT 僅從 2009 年開始才有可能，從那時起，轉(zhuǎn)診數(shù)量已增加到 PGT 總轉(zhuǎn)診數(shù)的約 3.6%（圖3）。大多數(shù)夫婦都是由臨床遺傳學(xué)家轉(zhuǎn)診到佳學(xué)基因檢測中心的。96 對夫婦中有 13 對由于各種原因在入院咨詢后沒有繼續(xù)進(jìn)行 PGT（圖2），因此進(jìn)一步被排除在遺傳阻斷基因檢測之外?？傮w而言，該隊列由 83 對夫婦組成，他們在 19 種不同基因中存在致病遺傳變異，從而導(dǎo)致 8 種不同的心臟表型：擴(kuò)張型、肥厚型、致心律失常性和心肌致密化不全型心肌病、長 QT 綜合征、布魯格達(dá)綜合征、兒茶酚胺能多形性室性心動過速和特發(fā)性室性心動過速/顫動（表1）。

表 1.心臟疾病植入前基因檢測轉(zhuǎn)診的表型和相應(yīng)的遺傳圖譜

60 名指標(biāo)患者 (70%) 具有心臟表型，表現(xiàn)年齡中位數(shù)為 21 歲（四分位距為 17-39 歲），其中 27 人為女性。具有表型的患者在年輕時接受心臟移植的幾率很高 (7%)，38% 的受影響基因攜帶者患有持續(xù)危及生命的心律失常，為此他們接受了來自設(shè)備多次適當(dāng)?shù)碾姄簟? 名攜帶者沒有家族性表現(xiàn)型。其他攜帶者均有家族史，特點是發(fā)病較早、心臟移植比例高、年輕時發(fā)生心臟性猝死的頻率高（表2）。

表 2.所有接受植入前基因檢測的基因攜帶者的基線特征 (n=85) *

決策模型的應(yīng)用

該決策模型（圖1）被回顧性地應(yīng)用于83對夫婦，并通過2個具體案例（圖4）進(jìn)行了說明。4個預(yù)定義條件適用于81對夫婦（圖5B）。對于1對未滿足條件的夫婦，2個基因的家族變異分離情況較為復(fù)雜（條件4）。這位男性為輕度擴(kuò)張型心肌病（DCM）患者，攜帶致病的截短TTN變異，同時在TNNC1基因中攜帶一個不明意義的變異（VUS）。他的兄弟攜帶這兩個變異，患有嚴(yán)重的擴(kuò)張型心肌病，需要在年輕時進(jìn)行心臟移植。所有其他僅攜帶TNNC1基因VUS的親屬，均只有輕度的擴(kuò)張型心肌病表型，而攜帶致病TTN變異的親屬則沒有表型。目前尚不清楚VUS對該家族疾病表現(xiàn)和表型滲透率的影響。因此，未滿足變異與表型分離的條件（圖1；條件4）。此外，VUS的PGT是不允許的。

第二對夫婦涉及一位攜帶特發(fā)性室顫/室性心動過速風(fēng)險DPP6單倍型的女性。然而，該家族譜系中發(fā)生了遺傳重組，因此不確定該遺傳區(qū)域?qū)Ρ硇偷呢暙I(xiàn)，并且家族內(nèi)的變異分離情況不明確（圖1；條件4）。剩余的81對夫婦可以在兩步模型中得分（圖5B）。

步驟 1（基因型）

34 對夫婦（42%）在以下確定的高?；蛑恢写嬖谥虏∽儺悾篜LN（n=13）、LMNA（n=9）、RBM20（n=2）、BAG3（n=1）和PKP2（n=9），因此有資格進(jìn)行 PGT。

第 2 步（表型）

計算了其余 47 對夫婦的表現(xiàn)型評分。其中，34 對得分為 5 分或更高（72%），7 對得分在 3 分至 4.99 分之間（15%），6 對得分低于 3 分（13%）（圖5 B）。

模型與 PGT 多學(xué)科團(tuán)隊結(jié)果的比較

將決策模型的結(jié)果與PGT多學(xué)科團(tuán)隊（MT；圖5）的決策進(jìn)行了比較。如上文所述，2對不符合PGT條件的夫婦也因類似原因被MT拒絕。

在步驟 1 中，模型顯示所有高風(fēng)險基因攜帶者的批準(zhǔn)與 PGT MT 的決定完全一致。在步驟 2 中，34/47 (72%) 對夫婦得分高于 5，符合 PGT MT 的決定，有資格接受 PGT。

六對夫婦在模型中得分較低，僅基于該模型得出的結(jié)論是他們不適合進(jìn)行 PGT。兩對得分較低（<3）的夫婦也因為類似的原因被 MT 拒絕。另外 4 對被拒絕的夫婦得到了 PGT MT 的批準(zhǔn)。這 4 對夫婦中的 3 對在第 2 步中得分較低（0.99、1 和 1.5），但他們主要都是因為非心臟基因中的不同致病變異而被轉(zhuǎn)診的，而 PGT 是這些基因的明確指征：BMPR2、AMER1和BRCA1。在所有情況下，PGT MT 都批準(zhǔn)將心臟遺傳變異作為次要指征添加，盡管心臟指征可能不會被批準(zhǔn)作為單一指征。當(dāng)前模型和 PGT MT 之間的另一個差異涉及一對夫婦，他們使用來自匿名捐贈者的捐贈精液進(jìn)行體外受精，并且病史復(fù)雜。另一對使用同一捐獻(xiàn)者精液的夫婦也生下了患有先天性 DCM 的兒童?；疾和途泳璜I(xiàn)者的基因檢測均顯示致病的MYH7變異。由于缺乏捐獻(xiàn)者的臨床信息，因此評分仍為 2?？傮w而言，模型的 76 個決策中有 72 個與 PGT MT 的決策一致（95%）。模型與 MT 之間的差異都是由于基因檢測結(jié)果特殊且復(fù)雜或家庭情況造成的?？偨Y(jié)了 PGT MT 做出的所有單基因適應(yīng)癥及其相應(yīng)的決策。值得注意的是，MT 對具有相同變異的不同夫婦做出了不同的決策（例如，DSP p.[Arg941*]），這表明不同變異之間的滲透率存在差異，需要有一個客觀的模型來評分滲透率。

決策模型的前瞻性應(yīng)用

為了測試決策模型的臨床實用性，佳學(xué)基因檢測在 PGT MT 中討論之前，將該模型前瞻性地應(yīng)用于自 2022 年 7 月以來的所有新轉(zhuǎn)診?？偣灿?11 個新轉(zhuǎn)診（表3）。按照決策模型，3 對夫婦得分高，將獲得批準(zhǔn)，1 對夫婦得分低，在沒有其他可能改變決策的非表型因素的情況下被拒絕。三對夫婦在第 2 步中得分中等，并在 PGT MT 中詳細(xì)討論了這些分?jǐn)?shù)。另一對夫婦有 2 個致病變異（MYBPC3和PLN ）。PLN變異（c.40_42del）是一種高風(fēng)險變異，已獲批準(zhǔn)，但PGT MT 評估了添加MYBPC3作為第二種適應(yīng)癥。兩對患有致病性PKP2變異的夫婦得分中等，但由于與PKP2 相關(guān)的高風(fēng)險和滲透性而獲得批準(zhǔn)。一對夫婦都是截短型TTN變異的攜帶者，沒有表現(xiàn)型，他們生下的第一個孩子也遺傳了這兩種變異，并死于嚴(yán)重的先天性心臟病。該模型不適用于常染色體隱性遺傳疾病，但該適應(yīng)癥已獲得 PGT MT 的批準(zhǔn)。該決策模型的前瞻性應(yīng)用表明，它在臨床實踐中的實用性很高，并為輔助決策提供了可量化的論據(jù)。

表 3:自 2022 年 7 月起對新轉(zhuǎn)診的決策模型的應(yīng)用

佳學(xué)基因?qū)z傳阻斷方法的看法

佳學(xué)基因檢測從經(jīng)驗豐富的國家轉(zhuǎn)診 PGT 中心概述了遺傳性心臟病的 PGT，佳學(xué)基因檢測觀察到遺傳性心臟病的 PGT 轉(zhuǎn)診數(shù)量急劇增加。佳學(xué)基因檢測開發(fā)了一個兩步?jīng)Q策模型來估計后代遺傳性心臟病的疾病滲透率和表現(xiàn)，該模型具有高靈敏度（95%）和強(qiáng)大的臨床決策效用，從而評估 PGT 的資格。該決策模型提供了一種透明、統(tǒng)一的方法來評估 PGT 轉(zhuǎn)診并為后代選擇患病風(fēng)險高的夫婦。該模型應(yīng)始終與個體夫婦的個人背景相結(jié)合，從而將客觀模型與夫婦的個人觀點相結(jié)合。它可以在未來關(guān)于患有遺傳性心臟?。ㄈ邕z傳性心肌病和心律失常）的夫婦的 PGT 納入指南中實施。

遺傳性心臟病需要PGT指導(dǎo)

盡管過去幾年的轉(zhuǎn)診數(shù)量很少，但可以預(yù)見，未來幾年遺傳性心臟病的 PGT 轉(zhuǎn)診數(shù)量將繼續(xù)增加，這凸顯了制定具體指導(dǎo)方針和政策的必要性。心臟疾病通常發(fā)病較晚，表型和遺傳因素各異，這使得判斷哪些夫婦的后代真正面臨嚴(yán)重影響的風(fēng)險變得復(fù)雜。越來越多的證據(jù)表明，大多數(shù)心臟疾病都是寡基因或多基因的。由于PGT旨在降低后代的高風(fēng)險，因此對所有請求的 PGT 批準(zhǔn)并不那么明顯，因為在單個致病變異滲透率較低的家庭中，PGT 軌跡可能會導(dǎo)致高殘留風(fēng)險。佳學(xué)基因檢測開發(fā)了一個強(qiáng)大且易于使用的包容模型，該模型可確定哪些夫婦的風(fēng)險降低程度最高，從而為他們及其醫(yī)生提供快速明確的決定，是否繼續(xù)進(jìn)行 PGT，同時優(yōu)化這種專門程序的成本效益效率，并避免不必要的治療。

心臟疾病基因檢測的臨床意義

目前，發(fā)現(xiàn)致病基因變異主要影響患者的家庭，因為它將為有風(fēng)險的家庭成員進(jìn)行基因和心臟篩查。因此，對家庭成員進(jìn)行基因檢測還可以識別出可以選擇PGT的年輕（無癥狀）親屬。美國心臟病學(xué)會和 AHA 的最新指南還強(qiáng)調(diào)了基因變異對攜帶者（包括患者及其家庭成員）生殖選擇的影響。在發(fā)現(xiàn)（可能的）致病變異后，應(yīng)討論 PGT 等生殖選擇，為所有患者及其親屬提供平等機(jī)會?；颊吆歪t(yī)學(xué)專家對生殖可能性的認(rèn)識是提高所有患者獲得 PGT 機(jī)會的第一步。

值得注意的是，佳學(xué)基因檢測隊列中的患者的臨床表型與普通的遺傳性心臟病患者相比更為嚴(yán)重。疾病發(fā)病的平均年齡為 21 歲，而普通遺傳性心肌病隊列的平均發(fā)病年齡為 52 歲。此外，在這個年齡組中，心臟移植（7%）、設(shè)備植入（57%）和危及生命的心律失常（38%）的比例非常高。這一發(fā)現(xiàn)表明，對嚴(yán)重受影響的夫婦存在轉(zhuǎn)診偏見。此外，夫婦在轉(zhuǎn)診前的自我選擇可能發(fā)揮了一定作用，這意味著只有患有嚴(yán)重疾病的夫婦才會主動要求 PGT 等生殖選擇。轉(zhuǎn)診偏見可能解釋了該模型對預(yù)測 MT 決策的高敏感性，因為由于其他考慮而通過 MT 改善的受影響較輕的夫婦的代表性不足。

遺傳性心臟病 PGT 的未來實施和政策

佳學(xué)基因檢測承認(rèn)，不同國家和大洲的 PGT 政策和可及性各不相同。心臟病學(xué)和臨床遺傳學(xué)中的幾乎所有程序都已得到很好的規(guī)范化，診斷和治療指南也會根據(jù)最新文獻(xiàn)定期更新。相比之下，關(guān)于遺傳性心臟病的 PGT 文獻(xiàn)卻很少。作為國家PGT 中心，佳學(xué)基因檢測的經(jīng)驗和提出的決策模型對于設(shè)計有關(guān) PGT 的指南非常有價值。盡管佳學(xué)基因檢測在日常實踐中展示了決策模型的臨床效用，但仍需要在外部國際隊列中進(jìn)行驗證。此外，還應(yīng)解決幾個懸而未決的問題，例如，如何針對多種適應(yīng)癥實施決策。佳學(xué)基因檢測描述了多對夫婦請求針對 >1 種適應(yīng)癥、復(fù)雜的基因檢測結(jié)果或復(fù)雜的家庭情況進(jìn)行 PGT。佳學(xué)基因檢測得出結(jié)論，在所有這些情況下，仍應(yīng)應(yīng)用決策模型（即，在 2 種常染色體顯性（心臟遺傳）適應(yīng)癥的情況下，分別針對兩種適應(yīng)癥），但佳學(xué)基因檢測也建議在多學(xué)科團(tuán)隊中討論這些復(fù)雜病例。此外，該模型可能會低估小家族中遺傳變異分離的可能性有限的風(fēng)險。在這種情況下，也可以考慮在 MT 中進(jìn)行討論。

隨著證據(jù)的增加和對基因型-表型相關(guān)性的進(jìn)一步了解，高風(fēng)險基因列表可能會隨著時間的推移而擴(kuò)大和編輯。高風(fēng)險基因列表應(yīng)被視為一個動態(tài)列表，其中建議的 6 個基因是第一個提議。該列表甚至可以進(jìn)一步指定，包括特定變體和變體類型（例如，截短與錯義）。未來測量心臟病多基因風(fēng)險評分的可能性可以為評估家族中 PGT 的潛在風(fēng)險降低提供更多信息。特別是由于某個基因中已獲批準(zhǔn)的變體并不能保證該特定變體也會在其他家族（甚至在家族內(nèi)）中獲批準(zhǔn)，因為不同家族之間的滲透率可能有所不同。未來的遺傳阻斷基因檢測需要將個體的多基因風(fēng)險評分整合到模型中。此外，隨著對基因特異性滲透率的一般知識正在迅速擴(kuò)展，這些公共數(shù)據(jù)可以整合到模型中，以進(jìn)一步微調(diào)家族內(nèi)估計的滲透率。

所描述的針對不完全滲透性和 PGT 基因變異的方法將來也可以利用其他疾病特定的臨床變量轉(zhuǎn)化為其他遺傳疾病。