【佳學基因檢測】一圖展示全面性擴張型心肌病基因檢測的位點及遺傳方式

根據心臟病的發(fā)病原因及其遺傳性分析，高達25%的擴張型心肌病在TTN基因上發(fā)現了致病基因突變。具有這一類型基因序列變化的患者在40歲以上發(fā)病率較高。該基因位于2號染色體（2q31.2）上，編碼蛋白質titin，其分子量為4兆道爾頓，因此是人類賊大的蛋白質。Titin形成長度為1μm、直徑為3-4nm的多肽鏈。以牢固且有彈性的方式連接肌動蛋白和肌球蛋白絲，肌動蛋白的N-末端錨定在肌節(jié)的Z-盤中，是平滑肌和橫紋肌中肌節(jié)的主要結構元素。titin的所謂I-帶負責蛋白質的彈性特性，因為它在舒張期間被被動拉伸，然后返回其初始狀態(tài)。Titin是多種細胞內信號級聯的靶蛋白，可能對肌肉活動發(fā)揮調節(jié)作用；此外，它在細胞分裂中發(fā)揮作用，在有絲分裂過程中調節(jié)染色體的軸向直徑。然而，TTN基因的大多數突變位于A帶區(qū)。該結構域對于titin作為生物分子支架的功能至關重要，并介導titin的多種蛋白質相互作用。TTN突變可能以無義或移碼突變、剪接體突變或插入的形式發(fā)生。在大多數情況下，致病性基因突變導致蛋白質的截短。有趣的是，在擴張型心肌病患者中也發(fā)現了編碼titin蛋白相互作用伙伴基因如肌球蛋白、心臟錨蛋白重復蛋白1（ANKRD-1）、FHL252和telethonin的基因突變。這可能表明圍繞中央支架titin組織的復雜蛋白質網絡是必不可少的。賊后，擴張型心肌病的發(fā)病原因的解碼分析研究表明，過量飲酒或病毒感染會顯著加劇截斷titin突變形式的有害影響。此外，這些變異可以作為圍產期心肌病的驅動因素，這一基因解碼研究清晰地描繪了遺傳（甚至兩個遺傳因素）和環(huán)境風險因素之間可能存在相互作用，在擴張型心肌病的發(fā)展過程中疊加壓力?？紤]到在缺乏擴張型心肌病的情況下，TTN截斷突變在1%的普通人群中出現，這一點更有趣。其他環(huán)境風險因素，如化療藥物（例如蒽環(huán)類藥物）或抗逆轉錄病毒療法，已知會觸發(fā)擴張型心肌病，但也有其他因素（抗精神病藥、鋰、抗抑郁劑、維甲酸類、糖皮質激素）據報會影響疾病的發(fā)病。這種遺傳-環(huán)境相互作用也可能解釋大多數突變的不有效外顯，以及大多數突變在生命后期發(fā)揮作用的事實。

擴張型心肌病患者的致病基因鑒定基因解碼基因檢測的大數據分析發(fā)現，5%的擴張型心肌病患者在于1號染色體短臂上的LMNA基因存在著致病基因突變（1q21.2–q21.3.29）。LMNA編碼層粘連蛋白A和C，其異構體來自選擇性剪接。層粘連蛋白是分子量為67（層粘連蛋白B/C）至70道爾頓（層粘連蛋白a）的中間纖維，它們自身組裝成異二聚體和四聚體，從而穩(wěn)定內部核層。此外，它們還充當核染色質的錨定點。LMNA突變不僅發(fā)生在擴張型心肌病患者中，而且在肌營養(yǎng)不良Emery-Dreyfus（EDMD）、肢帶營養(yǎng)不良、軸突神經病2型Charcot-Marie-Toth和常見的部分脂肪營養(yǎng)不良患者中。與擴張型心肌病相關的突變通過基因檢測定位于LMNA中高度保守的桿狀結構域?；蛲蛔円驗閷е聦诱尺B蛋白被截斷或產生有扭曲的α螺旋，這兩種變化與隨后的蛋白質多聚和內部核層的穩(wěn)定不兼容。雖然大多數LMNA突變是個體性的，并且僅在單個病例中被描述（所謂的私人突變），但突變G1130A、G746A和C1357T可以在多個獨立病例或家族中得到證實，構成導致疾病發(fā)生的“熱點突變”。在世界范圍內具有高發(fā)病率和可變表型的某些地區(qū)，已經描述了磷化酶（PLN）基因中的R14del缺失或R9C突變。RNA結合蛋白RBM20突變已被證明與嚴重擴張型心肌病表型相關，在所有擴張型心肌病患者中的患病率為1%-5%。絲蛋白C（FLNC）是一種肌動蛋白交聯蛋白，因此是肌節(jié)結構的一部分。先前已知主要引起肌原纖維骨骼肌病，越來越多的證據支持FLNC的截斷突變參與擴張型心肌病，占所有病例的1%-5%。與受LMNA突變影響的患者類似，FLNC突變患者表現出致心律失常表型，包括室性心律失常和心源性猝死。

編碼肌營養(yǎng)不良蛋白（DMD）的基因中存在與擴張型心肌病相關的進一步功能喪失突變，編碼肌營養(yǎng)不良蛋白（DMD）、心肌肌動蛋白（ACTC）、結蛋白（DES）、β-肌球蛋白重鏈（MYH7）、肌鈣蛋白T（TNNT2）和δ肌聚糖（SGCD）的基因中部分突變可以產生擴張型心肌病。DMD突變也可以顯示X連鎖遺傳（X連鎖FDC），肌鈣蛋白突變可以以常染色體隱性模式遺傳給后一代。

為了設計較為全面的擴張型心肌病的基因檢測，通過心肌病致病基因鑒定基因解碼總結，迄今為止在擴張型心肌病中發(fā)現的幾乎所有突變或基因改變都發(fā)生在編碼蛋白質的基因中，這些蛋白質與細胞骨架完整性以及彈性和收縮元件的生物力學耦合密切相關。這些改變導致心肌收縮力受損。此外，舒張充盈期間的壁彈性降低。不平衡的肌肉肥大以及不平衡的氧氣和營養(yǎng)分配導致單個心肌細胞壞死、瘢痕形成，收縮性能和氧氣輸送進一步降低。LMNA和FLNC突變患者具有不同的臨床表型，包括竇房結和房室結功能障礙、心房顫動和其他室上性心律失常。在這些患者中，在疾病后期觀察到心室擴張、室性心律失常、心功能不全和心臟性猝死。顯示X連鎖遺傳的DMD基因突變可能與貝克肌營養(yǎng)不良有關；然后患者出現全身肌無力和血清肌酸激酶40水平升高。常染色體隱性擴張型心肌病（由于肌鈣蛋白基因突變）可導致非常年輕的患者（<10歲）的心力衰竭，尤其是在某些種族。

一圖展示擴張型心肌病的發(fā)病原因（ J Intern Med,  2019 Oct;286(4):362-372,doi: 10.1111/joim.12944. Epub 2019 Jul 29)

一圖展示擴張型心肌病的發(fā)病原因

擴張型心肌?。―CM）的遺傳原因。根據其在細胞中的位置，描述了擴張型心肌病的不同遺傳原因。心肌細胞含有將肌節(jié)（肌力產生元件）與肌膜和細胞外基質結合的蛋白質。心肌細胞蛋白為亞細胞結構和機械信號傳遞提供結構支持。編碼肌膜蛋白質的基因突變減少了肌肉收縮產生的力的傳遞。負責收縮元件的基因突變會導致肌肉收縮期間產生的能量下降。遺傳性擴張型心肌病也可能由涉及核膜的基因突變引起。