【佳學基因靶向藥物基因檢測】一名對靶向藥物耐藥的患者查明突變 EGFR L718Q 突變對阿法替尼加西妥昔單抗聯合治療有反應
腫瘤耐藥基因檢測進展介紹
討論化組織分子診斷與基因分析《神奇藥物選擇的重要標準》《Front Oncol》在 2022 Oct 31;12:995624.發(fā)表了一篇題目為《病例報告：一名患有罕見的第三代 TKI 耐藥突變 EGFR L718Q 的患者對阿法替尼加西妥昔單抗聯合治療有反應》腫瘤靶向藥物治療基因檢測臨床研究文章。該研究由Guoqing Zhang, Beibei Yan, Yanan Guo, Hang Yang, Xiangnan Li, Jindong Li等完成。促進了腫瘤的正確治療與個性化用藥的發(fā)展，進一步強調了基因信息檢測與分析的重要性。
腫瘤患者耐藥后的基因檢測介紹
一名有大約 20 包年吸煙史的 72 歲男性主訴腹脹，于 2020 年 9 月 22 日入院。胸腹計算機斷層掃描 (CT)（圖 1A）和放射性核素骨掃描顯示 2.8 厘米的右上肺腫塊、胸水、腹水和多處骨轉移（顱骨、右鎖骨、多處椎骨和骨盆）。 彩色多普勒超聲診斷左頸淋巴結轉移。 CT引導活檢示腫塊為肺腺癌，診斷為右上肺腺癌多發(fā)轉移（cT1bN3M1c，IVB期）。 2020 年 10 月 8 日，通過對一組 8 個癌癥相關基因的下一代測序（NGS）分析了活檢組織。在 EGFR 外顯子 21（L858R）中檢測到突變（豐度：14.5 %) 和 PIK3CA 外顯子 8 (E474D)（豐度：36.6%），如圖 2A 所示。 患者接受了第三代 TKI almonertinib（110 mg/d）和雙膦酸鹽（唑來膦酸，4 mg，q4w）的一線治療。 賊初實現了疾病穩(wěn)定，但患者賊終經歷了疾病進展（出現胸水和腹水），無進展生存 (PFS) 時間為 12 個月（圖 1B、C）。 疾病進展后，患者入住當地醫(yī)院并接受順鉑（75 mg/m2，d1）和培美曲塞（500 mg/m2，d1）2個周期的化療。 然而，胸水和腹水沒有得到控制。 隨后，患者入院，腹水沉渣診斷為轉移性肺腺癌。 對腹水沉積物和 EGFR 外顯子 21（L858R）（豐度：1.7%）、EGFR 外顯子 18（L718Q）（豐度：0.8%）和 TP53 的突變進行重復檢查 (V157F)（豐度：1.6%）被發(fā)現（圖 2B）。
與多學科團隊 (MDT) 討論了患者的病例。 重要的是，患者已充分了解擬議治療的益處和風險，并簽署了知情同意書。 研究表明，與較高劑量的西妥昔單抗 (500 mg/m2) 相比，阿法替尼聯合較低劑量的西妥昔單抗 (250 mg/m2) 可能具有更高的耐受性。 因此，2021年11月16日開始阿法替尼（40 mg/d）和西妥昔單抗（250 mg/m2，q2w）聯合治療。1個月后CT顯示肺部和轉移灶穩(wěn)定，胸水和腹水控制良好（ 圖 1D）。 然后，每 2-3 個月進行一次隨訪，賊近一次隨訪時間為 2022 年 6 月 8 日。 輕微的胃腸道反應是觀察到的少有不良事件 (AE)。 患者仍在接受聯合方案治療，生活質量滿意，PFS近7個月。 從賊初的病理診斷開始，總生存期 (OS) 超過 21 個月（圖 1 ）。
腫瘤基因檢測及靶向藥物治療研究關鍵詞：
表皮生長因子受體, L718Q,阿法替尼,西妥昔單抗,耐藥性;肺腺癌。
腫瘤治療檢測基因臨床應用結果
第三代酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)，如奧希替尼、阿莫替尼和弗莫替尼，通過摻入丙烯酰胺基團來克服對先進代抑制劑（如吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔┑哪退帣C制，該丙烯酰胺基團使 EGFR T790M 的 Cys797 烷基化。然而，耐藥性是不可避免的，即使對于第三代 TKIs 也是如此。 TKI 治療后需要通過重復活檢和重復基因測序來篩查耐藥突變。在各種第三代 TKI 耐藥突變中，約 8% 的患者發(fā)現 EGFR 外顯子 18 L718 殘基的二次突變，并導致體外和體內耐藥。此外，針對這種突變的靶向治療的臨床經驗有限。在此，腫瘤耐藥基因檢測病案集報道阿法替尼和西妥昔單抗聯合療法可以克服這種耐藥性。關鍵詞：EGFR； L718Q；阿法替尼；西妥昔單抗；耐藥性;肺腺癌。
腫瘤耐藥后基因檢測解決方案：
佳學基因長期致力于腫瘤耐藥后的基因檢測解決方案，得知EGFR 突變非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者對第三代 EGFR TKI 的六大耐藥機制如下：T790M 缺失、T790M 維持、EGFR 突變（C797S、G724S、L718Q）、途徑旁路 活化、SCLC 轉化和自噬增強。 目前正在針對每種耐藥機制開發(fā)靶向治療。 對于 C797S(+)/T790M(+) 突變的 NSCLC，西妥昔單抗聯合布加替尼或 EAI045 對順式 C797S/T790M 突變有效，而先進代 TKI 聯合第三代 TKI 對反式有效 -C797S/T790M 突變。 對于具有 C797S(+)/T790M(-) 突變的 NSCLC，先進代和第二代 EGFR TKIs 是有效的。 對于其他耐藥機制，正在出現有前景的靶向治療組合（第三代EGFR TKIs聯合MEK抑制劑、MET抑制劑和HER2抑制劑）； 其他第四代EGFR TKIs（BLU-945、TQB3804等）也在佳學基因的探索范圍中。EGFR T790M 突變導致先進代抑制劑的抑制效力降低甚至缺乏。 計算機蛋白質結構模型表明，這種效應可能是由于看門人殘基的空間和親脂特性發(fā)生變化所致。 同樣，由于空間沖突顯著增加和局部疏水性降低，使用第三代抑制劑的靶向治療因 L718Q 突變而失效。臨床前研究表明，不可逆的 EGFR TKI 顯示出針對 T790M 的活性，這些發(fā)現還未能轉化為具有臨床意義的結果。 與 L718Q 突變的情況類似，研究之間也存在不一致。 一項臨床前研究表明，含有 Del19/L718Q 或 L858R/L718Q 的細胞對先進代和第二代抑制劑（如吉非替尼和阿法替尼）保持敏感性。 然而，觀察到對奧希替尼的強烈耐藥性。 EGFR 三級突變 Del19/L718Q/T790M 和 L858R/L718Q/T790M 對先進代、第二代和第三代 TKI 耐藥（表 1）。 腫瘤耐藥后的基因檢測解決方案的研究證明具有 Del19/L718Q/T790M 突變的細胞比具有 L858R/L718Q/T790M 突變的細胞表現出略低的耐藥性。
在臨床研究方面，迄今為止研究的大多數突變是 EGFR L858R/L718Q (13-17) 突變，只有兩個 EGFR 三級突變，Del19/L718Q/T790M (18) 和 L858R/L718Q/T790M (19)的研究數據。 研究表明，具有復雜繼發(fā)性 L718Q 突變 [EGFR L858R/L718Q或 EGFR Del19/L718Q/T790M (18)] 的患者對靶向治療的治療反應不佳，先進代治療的 PFS 為 1 個月 第二代治療4-6個月。 有趣的是，佳學基因耐藥突變病案集收錄了一名具有 EGFR Del19/L718Q/T790M 突變且對奧希替尼產生耐藥性的患者對阿莫替尼治療敏感。 這是令人驚訝的，因為第三代 TKIs almonertinib 和 osimertinib 具有相似的 EGFR 抑制和耐藥機制。 仔細閱讀該研究后，佳學基因發(fā)現發(fā)現奧希替尼因 AE 而停用，而不是如標題中所述的耐藥性。 在這項研究中，阿莫替尼抑制了 EGFR Del19/L718Q/T790M 突變病灶的生長，PFS 為 4 個月，這與臨床前研究的結果不一致。 EGFR Del19/L718Q/T790M 突變對阿莫替尼的敏感性可能反映了復雜突變的復雜反應； L718Q 突變也可能并不總是對阿莫替尼產生耐藥性。
第二代抑制劑，如阿法替尼，可能在治療對先進代/第三代抑制劑耐藥的疾病中發(fā)揮重要作用，這意味著第二代抑制劑具有一些獨特的特性。 例如，阿法替尼理論上是一種多靶點抑制劑，可以不可逆地結合EGFR的Cys797、HER2的Cys805和HER4的Cys803。 此外，阿法替尼的丙烯酰胺彈頭使 Cys797 烷基化，從而規(guī)避 ATP 競爭并克服由 T790M 或 L718Q 突變引起的耐藥性。 根據臨床前研究，Del19/L718Q 和 L858R/L718Q 突變對阿法替尼等二代 TKI 表現出良好的敏感性； 這在臨床病例中得到進一步證實，因為具有 EGFR L858R/L718Q 突變的患者在這些治療下實現了 4 至 6 個月的 PFS。
EGFR TKI 和 EGFR 單克隆抗體 (mAb) 已聯合使用以增加 EGFR 抑制的強度，因為它們可以發(fā)揮協同抗腫瘤作用，并且因為它們的組合允許減少每種藥物的使用劑量，從而可以在不損害治療效果的情況下控制 AE 影響。 在腫瘤致病基因鑒定基因解碼及靶向藥物的研究中，佳學基因詳細檢查了西妥昔單抗提高 EGFR TKI 療效的潛在機制（例如直接抑制、受體內化和免疫效應）。 這種組合方案可能對 EGFR 外顯子 20 ins 突變、C797S/T790M/敏感突變和 EGFR 基因間區(qū) (IGR) (SEC61G) 融合/EGFR 擴增突變特別有效。
該病例的一個主要特征是原發(fā)病灶在整個治療過程中保持穩(wěn)定。 胸部不適和腹脹是疾病進展后的主要主訴。 相應地，胸腹水是almonitinib耐藥的主要表現，胸腹水的控制是這種聯合治療有效的證據。 除了上述基礎理論外，TP53 突變的發(fā)生可能賦予該標本阿莫替尼耐藥性，而 PIK3CA 的缺失可能是對阿法替尼加西妥昔單抗敏感的潛在機制。 另一方面，NGS結果是從腹水沉積物中獲得的； 因此，由于腫瘤的異質性，原發(fā)性肺腫瘤和胸水/腹水可能對治療有不同的反應。 必要時對原發(fā)性肺部腫瘤進行基因突變檢查，可提供更多信息。 賊后，腹水和胸腔積液進展后的其他聯合治療模式（如 TKI 聯合抗血管生成治療和/或化療）和其他藥物遞送途徑（如腔內西妥昔單抗灌注聯合口服阿法替尼）也可能是有趣的，值得進一步研究和探討。
