【佳學(xué)基因檢測(cè)】無(wú)精癥患者為什么要做基因解碼、基因檢測(cè)？

病因

精子的產(chǎn)生過(guò)程或輸出通道出現(xiàn)問(wèn)題，都可能會(huì)導(dǎo)致無(wú)精子癥的發(fā)生。導(dǎo)致該病的先天性因素有很多，如無(wú)睪癥、基因異常、內(nèi)分泌異常等。睪丸扭轉(zhuǎn)、生殖器感染、腎衰竭等獲得性因素也可導(dǎo)致無(wú)精子癥的發(fā)生。

基本病因

精子的生產(chǎn)過(guò)程非常復(fù)雜，需要各器官配合，合成后通過(guò)相應(yīng)的管道與精液混合并從陰莖中射出，在這一過(guò)程中，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都有可能導(dǎo)致精液中沒(méi)有精子存在。

先天性因素

睪丸疾病，如無(wú)睪癥、隱睪癥。

遺傳問(wèn)題，如染色體核型異常，包括Klinefelter綜合征、男性XX綜合征、Y染色體微缺失等。生殖細(xì)胞發(fā)育不良:如唯支持細(xì)胞綜合征等。

內(nèi)分泌異常:如低促性腺激素性腺功能減退癥等。輸精管道發(fā)育異常

獲得性因素

創(chuàng)傷、睪丸扭轉(zhuǎn)、精索靜脈曲張、睪丸腫瘤等生殖道感染，如附睪炎、睪丸炎、附睪結(jié)核等。外源性因素，如藥物、毒素、輻射、熱損傷等慢性系統(tǒng)性疾病，如肝硬化、腎衰竭等。

醫(yī)源性損傷，如輸精管結(jié)扎術(shù)后、其它引起睪丸血供損傷或生殖管道梗阻的外科手術(shù)等。

非梗阻性無(wú)精癥的發(fā)病原因簡(jiǎn)述

大約10%的男性不育診斷是由于無(wú)精子癥引起的?？梢詫?dǎo) 致無(wú)精癥原因包括下丘腦-垂體-性腺軸的內(nèi)分泌和慢性疾?。ㄈ缧韵贆C(jī)能減退或糖尿病），也包括擾亂精子通過(guò)輸精管運(yùn)輸?shù)募膊顩r（例如睪丸發(fā)育不良、精索靜脈曲張、惡性腫瘤或泌尿生殖道感染）。然而，在三分之一的無(wú)精子癥患者中，有明顯的基因異常導(dǎo)致了生精失敗，它們是染色體異常、Y染色體微缺失及CFTR突變。

佳學(xué)基因無(wú)精子癥原因之一：核型異常

基因解碼揭示，細(xì)胞遺傳學(xué)缺陷的存在可能會(huì)干擾精子的發(fā)生過(guò)程。佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)，NOA患者的非整倍體率是梗阻性無(wú)精子癥患者的10倍。事實(shí)上，性染色體非整倍體是引起NOA的最常見(jiàn)原因，Klinefelter綜合征的發(fā)病率為0.15%，這種病的核型是（47，XXY）。由于青春期中期生精小管透明化，睪丸萎縮和功能障礙，造成生殖細(xì)胞丟失，間質(zhì)細(xì)胞增生。然而，盡管超過(guò)95%的Klinefelter患者被診斷為非梗阻性無(wú)精癥，但是生殖細(xì)胞中存在47，XXY/46，XY基因型鑲嵌現(xiàn)象，這些患者通過(guò)顯微取精可以生殖后代。

其他結(jié)構(gòu)染色體突變也與非梗阻性無(wú)精癥的發(fā)生有，包括性和常染色體重排，X和Y染色體之間或性染色體與常染色體之間的易位，對(duì)這些無(wú)精癥的個(gè)性化治療方案需要能過(guò)基因解碼找出參與其中的關(guān)鍵基因靶點(diǎn)。

佳學(xué)基因無(wú)精子癥原因之二：Y染色體微缺失

在精子發(fā)生過(guò)程中，Y染色體長(zhǎng)臂（Yq）基因組區(qū)域的關(guān)鍵作用已經(jīng)被基因解碼發(fā)現(xiàn)并被證實(shí)。不同的研究表明，Yq的幾個(gè)末端和間質(zhì)區(qū)域微缺失與NOA相關(guān)，確定了三個(gè)不同的對(duì)男性生育至關(guān)重要的區(qū)間，稱為無(wú)精子癥因子（AZF）a、b和c（分別位于Yq11亞區(qū)的近端、中部和遠(yuǎn)端）。采用更先進(jìn)的測(cè)序方法，佳學(xué)基因明確了這主要是五個(gè)回文（標(biāo)記為P1到P5）的斷點(diǎn)突變引起的。然而，在很多機(jī)構(gòu)中，仍然采用缺失的檢的檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行分析，采用缺失的描述方式來(lái)檢測(cè)分析Y染色體異常所引起的無(wú)精子癥，即AZFa、AZFb（P5/近端P1）、AZFbc（P5/遠(yuǎn)端P1或P4/遠(yuǎn)端P1）和AZFc（b2/b4）。

Yq微缺失是由于Y染色體的高度重復(fù)結(jié)構(gòu)，而導(dǎo)致的染色體內(nèi)非等位基因同源重組所引起的。佳學(xué)基因大數(shù)所分析表明，這一事件約占無(wú)精癥總數(shù)的5%-10%。重組使成精子發(fā)生的幾個(gè)關(guān)鍵調(diào)控基因的丟失，從而干擾精子的發(fā)生過(guò)程。

USP9Y

USP9Y的全稱為Y染色體泛素特異性蛋白酶9，又稱DFFRY或SPGFY2，是AZFa區(qū)域的主要基因?；蚪獯a表明，它編碼肽酶C19家族的一個(gè)成員，通過(guò)去泛素化作用，為參與生殖細(xì)胞生存的泛素結(jié)合蛋白提供穩(wěn)定性和保護(hù)。其表達(dá)僅限于精子細(xì)胞，該基因的點(diǎn)突變可導(dǎo)致與精子細(xì)胞活動(dòng)性和濃度降低，造成精子細(xì)胞成熟停滯、少精子癥或弱精子癥。同樣，基因的有效丟失也會(huì)導(dǎo)致非梗阻性無(wú)精癥。

DDX3Y

DDX3Y全稱為Y連鎖DEAD/H box 3，又叫做DBY?；蚪獯a表明，該基因編碼的蛋白質(zhì)屬于ATP依賴性解旋酶家族，通過(guò)分子內(nèi)相互作用，參與RNA轉(zhuǎn)錄、翻譯和內(nèi)含子剪接過(guò)程，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期過(guò)程。一些DDX3Y亞型在睪丸有特異性表達(dá)，特別是在雄性生殖系。有趣的是，在X染色體（DDX3X）中有DDX3Y的同源序列，它們有95%的DNA序列是相同的，并且似乎具有相似的分子功能。然而，DDX3X主要在精子細(xì)胞成熟期表達(dá)，DDX3Y主要在減數(shù)分裂早期表達(dá)。盡管目前還沒(méi)有直接證據(jù)，但DDX3Y的缺失可能導(dǎo)致僅有支持細(xì)胞綜合征（SCO)的發(fā)生（SCO）。

EIF1AY

EIF1AY位于AZFb區(qū)域,全稱為Y連鎖真核生物翻譯起始因子1a。其編碼蛋白在精子發(fā)生過(guò)程中通過(guò)翻譯起始機(jī)制在起始密碼子識(shí)別起著重要作用?；蚪獯a認(rèn)為，缺乏EIF1AY表達(dá)可能有助于NOA的發(fā)生。

RPS4Y2

RPS4是一個(gè)高度保守的蛋白質(zhì)家族，參與核糖體的mRNA結(jié)合。在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，有兩個(gè)RPS4基因，分別命名為RPS4X和RPS4Y（分別位于X和Y染色體上）。有趣的是，人類的RPS4Y有兩個(gè)功能性的Y連鎖區(qū)域，分別命名為RPS4Y1（核糖體蛋白s4，Y-linked，1，MIM*470000）和RPS4Y2（核糖體蛋白s4，Y-linked，2，MIM*400030），這使得這與其他核糖體蛋白相比是一個(gè)獨(dú)特的特征。與其X-連鎖同源物相比，RPS4Y2具有睪丸特異性表達(dá)模式，被認(rèn)為是生殖細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的關(guān)鍵因子。在AZFb區(qū)域內(nèi)的RPS4Y2圖譜使該基因成為解釋當(dāng)該基因組區(qū)域缺失時(shí)導(dǎo)致男性不育的一個(gè)候選基因。

KDM5D

另一個(gè)AZFb基因是KDM5D，全稱為賴氨酸特異性脫甲基酶5d，又叫做JARID1D，它編碼組蛋白脫甲基酶家族中的一個(gè)保守蛋白，在基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控中起著關(guān)鍵作用。KDM5蛋白質(zhì)催化基因組中組蛋白H3賴氨酸4甲基化標(biāo)記（H3K4me）中甲基的去除，充當(dāng)轉(zhuǎn)錄抑制因子?；蚪獯a表明，KDM5D介導(dǎo)的H3K4去甲基化是性二型基因表達(dá)所必需的，這種酶調(diào)節(jié)機(jī)制的缺陷與不同的致瘤過(guò)程有關(guān)。關(guān)于精子發(fā)生，KDM5D與MSH5 DNA修復(fù)因子協(xié)同作用，直接參與了減數(shù)分裂過(guò)程中的染色質(zhì)重塑和凝聚。

DAZ

基因解碼表明，在性染色體的進(jìn)化過(guò)程中，Y染色體有幾個(gè)擴(kuò)增區(qū)（Y染色體的男性特異性序列，富含大量片段重復(fù)，常常引起復(fù)雜的結(jié)構(gòu)重排），其中大多數(shù)位于AZFc區(qū)域，這些區(qū)域是由X染色體進(jìn)化而來(lái)的，甚至是從X染色體或者是常染色體進(jìn)化而來(lái)。這些擴(kuò)增子以直接重復(fù)、反向重復(fù)或回文序列的形式存在，產(chǎn)生具有多個(gè)拷貝的“擴(kuò)增子基因”，這些“擴(kuò)增子基因”容易發(fā)生染色體內(nèi)重組，這一過(guò)程被稱為“基因轉(zhuǎn)換”。有趣的是，這些多拷貝基因在它們的序列、結(jié)構(gòu)和及拷貝數(shù)上存在個(gè)體特異性差異。這種序列的大的特性，涉及AZFc區(qū)域的缺失代表了最常見(jiàn)的Yq微缺失（超過(guò)80%），并且直接與NOA的發(fā)生有關(guān)。其中一個(gè)多拷貝基因家族是DAZ（無(wú)精子癥缺失基因，MIM*400003），它是從常染色體基因DAZL（在無(wú)精子癥樣疾病中刪除，MIM*601486）進(jìn)化而來(lái)的。DAZ有4個(gè)拷貝分布在兩個(gè)不同的簇（DAZ1/2和DAZ3/4），其表達(dá)僅限于睪丸[72]。它編碼一種RNA結(jié)合蛋白，參與XY生殖細(xì)胞有性分化過(guò)程中的RNA翻譯，作為減數(shù)分裂起始所需的另一種必需蛋白質(zhì)NANOS的拮抗劑。在小鼠模型的性腺中，Dazl的條件失活導(dǎo)致有效沒(méi)有配子產(chǎn)生，這突出了這些蛋白質(zhì)在配子發(fā)育中的重要作用。

其他可能與精子發(fā)生相關(guān)的多拷貝基因家族（涉及Y染色體的擴(kuò)增區(qū)），是NOA發(fā)生的候選基因包括TSPY（睪丸特異蛋白，Y連鎖，MIM*480100，35個(gè)拷貝）、VCY（可變電荷，Y染色體，MIM*400012，2個(gè)拷貝），XKRY（Y染色體上的XK相關(guān)蛋白，MIM*400015，2個(gè)拷貝）、CDY（染色體域蛋白，Y染色體，MIM*400016，4個(gè)拷貝）、HSFY1（熱休克轉(zhuǎn)錄因子，Y染色體，MIM*400029，2個(gè)拷貝）、RBMY（RNA結(jié)合基序蛋白，Y染色體，MIM*400006，6個(gè)拷貝）、PRY（Y染色體PTPBL相關(guān)基因，MIM*400019，2個(gè)拷貝），BPY2（堿性蛋白，Y染色體，2，MIM*400013，3個(gè)拷貝）[35]。

這些不同的基因引起的無(wú)精癥，對(duì)應(yīng)于不同的治療和干預(yù)方案。基因檢測(cè)對(duì)臨床決策的相關(guān)性至關(guān)重要。例如，它有助于避免不必要的手術(shù)或醫(yī)學(xué)治療，并可預(yù)測(cè)睪丸顯微取精的結(jié)果。在嚴(yán)重的生精障礙中，遺傳異常的發(fā)生率最高，可通過(guò)體外受精（IVF）治療?？紤]到遺傳疾病傳播到未來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)通過(guò)試管受精，診斷已知的和新的遺傳因素在特發(fā)性不孕癥在臨床上最重要。具體方案，請(qǐng)致電4001601189。