【佳學基因檢測】IgA腎病易感性3型分子診斷怎么做？

分子診斷導讀：

IgA腎病易感性3型是一種由基因序列異常引起的疾病。診斷和治療需要采用分子診斷技術。佳學基因通過基因解碼建立這一疾病的臨床表征與基因序列變化的關系，可以提供致力找到病因、阻斷遺傳的基因解碼和出于風險考慮的基因檢測。IgA 腎病 (IgAN) 是全世界最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，在原發(fā)性腎小球病患者中的患病率為 25-50%。 在約 5-10% 的患者中，疾病與常染色體顯性 (AD) 模式分離。 關聯(lián)研究確定了染色體 1q32、6p21、8p23、17p13、22q12 上的位點，而針對常染色體顯性 (AD) 家族的經典連鎖研究確定了染色體 2q36、4q26-31、6q22、17q12-22 上的位點。 腎病基因解碼基因檢測研究了一個大家庭，其中 IgAN 與常染色體顯性 (AD) 傳播隔離。 為了確定致病基因，對兩名受影響個體和一名未受影響個體的外顯子組進行了測序。 根據生物信息學分析，S**Y2 基因中的 p.(Arg119Trp) 變異被確定為可能的致病突變。 此外，該變體的功能表征表明它負責抑制 MAPK/ERK1/2 通路。 在兩名散發(fā)性 IgAN 患者的野生型 S**Y2 攜帶者中觀察到相同的效果，表明 MAPK/ERK1/2 通路的下調代表了導致 IgAN 的共同機制。

IgA腎病易感性3型疾病介紹：

腎病的致病基因鑒定基因解碼基因檢測報道了一個由4代人組成的IgA腎病家族。受影響的個體患有高血壓，蛋白尿和/或微血尿。在3名患者中進行的腎活檢顯示出IgA沉積物。兩名老年患者患有終末期腎病。該病臨床表征有：高血壓；蛋白尿；鏡下血尿；IgA沉積；終末期腎病。在具有常染色體顯性遺傳IgAN表型的家族中鑒定出 SPRY2 基因中的雜合錯義變體 p.(Arg119Trp)。 SPRY2突變是在13號染色體區(qū)域發(fā)現的唯一新變異，生物信息學分析預測其具有致病性。 后者表明它屬于高度保守的氨基酸殘基。 W119 等位基因的頻率估計低于 1/15000，因為它未在 dbSNP132、來自同一地理區(qū)域的 52 個對照以及 1000genomes 和 ESP6500 中發(fā)現。 所有這些數據結合起來強烈表明 SPRY2 是導致該家族中 IgAN 表型的基因。

為了確認 SPRY2 在 IgAN 中的作用，查詢了 1000genomes 和 ESP6500 數據庫以尋找 SPRY2 錯義和無效變異及其相對頻率。 該搜索表明，在一般人群中從未報告過種系無效突變。 此外，除了在我們的患者和對照組隊列中也發(fā)現了兩種常見的錯義多態(tài)性外，在 ESP6500 數據庫中的 SPRY2 中僅發(fā)現了 12 個錯義罕見突變，其中 3 個的頻率為 ~1/3000，9 個為 1/ 13000。這些觀察表明該基因是突變不耐受的，任何劑量/功能失衡都可能導致可觀察到的表型或早期致死率。

為了支持腎病致病基因鑒定基因解碼的結論，還在來自西西里島和意大利中部的散發(fā)性 IgAN 患者隊列中研究了 SPYR2 的編碼序列，但未發(fā)現其他突變。 這并不奇怪，因為幾項連鎖和關聯(lián)研究確定了基因組中 IgAN 的幾個位點，表明這種情況具有很強的遺傳異質性。 此外，這些相同的研究表明，家族性病例和散發(fā)性病例不具有相同基因的突變，正如常染色體顯性遺傳家族中鑒定的基因座與散發(fā)性患者關聯(lián)研究中鑒定的基因座之間缺乏重疊所表明的那樣。

產生 IgA 的 B 淋巴細胞可能代表 IgAN 中受影響的組織譜系。 SPRY2 在 B 細胞和 B 淋巴母細胞中表達，其在 B 淋巴細胞中的相關作用已得到充分證明。 SPRY2 作為 MAPK/ERK 通路的抑制劑具有普遍的作用，主要是通過它與 BRAF 的相互作用，BRAF 是一種由幾種具有酪氨酸激酶活性的受體激活的激酶。 SPRY2 轉錄是反饋回路的一部分，由 SPRY2 本身以及 pERK1/2 介導，后者精細調節(jié)/抑制 MAPK/ERK 通路激活。SPRY2 還受絲氨酸和酪氨酸磷酸化的轉錄后調節(jié)。 幾項研究表明，112 和 121 位的絲氨酸對其與BRAF去磷酸化后的抑制相互作用很重要。 相反，絲氨酸 112/121 磷酸化釋放 BRAF 的抑制性阻滯，從而導致 SPRY2 泛素化和降解。 W119基因序列突變不僅影響高度保守的氨基酸殘基，而且它位于 MNK1（一種 SPRY2 激酶）的識別序列 RXS 中，表明它的存在與 S121 低磷酸化有關。 因此，突變的 SPRY2 可能更穩(wěn)定，并將 BRAF 鎖定為非活動形式。 這種抑制反過來可以阻止 MAPK/ERK 激活。這一基因解碼基因檢測結果得到驗證表明，在 EBV 轉化的 B LCL 中，ERK1/2 在 SPRY2 變異攜帶者中低磷酸化，并且在唯一的家族成員中正常，該成員對該變異檢測呈陰性。 此外，如上所述，pERK1/2 是 SPRY2的強轉錄激活因子，而其阻斷會導致 SPRY2 轉錄沉默。 這種緊密的轉錄反饋解釋了在 SPRY2 轉錄物中觀察到的強烈減少，而蛋白質水平沒有明顯降低。

通常發(fā)現 MAPK/ERK 通路在癌癥和發(fā)育錯誤中被激活。 出于這個原因，令人驚訝地發(fā)現它在 IgAN 患者的 EBV 轉化永生細胞系中被下調。 這一發(fā)現意味著 MAPK/ERK 通路缺乏激活或有效抑制可能是不同突變在不同 IgAN 患者中聚集的最終通路。

三份臨床報告支持這一基因解碼結果：這些報告涉及兩名接受 EGFR 抑制劑（西妥昔單抗和吉非替尼）治療的患者和一名接受索拉非尼治療的患者，由于 IgA 沉積，他們的腎功能明顯惡化。 西妥昔單抗、吉非替尼和索拉非尼在臨床試驗期間從未報告過這種非常罕見的并發(fā)癥，這可能與藥物通過阻斷 MAPK/ERK 通路觸發(fā)或加劇這些患者體內已經存在的潛在 IgAN 有關。 用索拉非尼處理 LCL157 7 天后，在體外再現了相同的表型，表明產生的 IgA 量有所增加。

佳學基因正在持續(xù)研究MAPK/ERK 的抑制如何導致 IgAN 表型。 除了也存在于正常人群中的低半乳糖基化 IgA 外，本病尚無明確的致病機制。 攜帶 SPRY2 突變的 LCL 和 LCL156/157 細胞系有兩個共同特征：ERK1/2 磷酸化減少和 IgA 產生增加。 這兩種表型呈負相關，因為 ERK1/2 的磷酸化水平越低，IgA 產量越高。 出于這個原因，研究 MAPK/ERK 通路在 B 淋巴細胞更生理環(huán)境中的作用，以及驗證是否因 MAPK/ERK 阻斷導致局部 IgA 生成增加導致更大的 IgAN 患者隊列中的 IgA 腎病，將是至關重要的 .

IgA腎病易感性3型基因解碼

根據《人的基因序列變化與人體疾病表征》，過去有部分機構和醫(yī)務人員認為IgA腎病易感性3型不是遺傳性疾病，甚至有人認為該病不是由基因引起的，IgA腎病易感性3型發(fā)生的內在基因原因被忽視。佳學基因通過基因解碼找到并定位了導致這一疾病發(fā)生的原因，提出了IgA腎病易感性，3型的遺傳風險，并建議通過基因檢測明確和排除風險，讓后代、二胎不再患有IgA腎病易感性3型實現IgA腎病易感性3型遺傳阻斷的目的。

IgA腎病易感性3型基因檢測在哪兒做？

佳學基因一直從事IgA腎病易感性3型的發(fā)病原因的研究，為《人的基因序列變化與人體疾病表征》撰寫IgA腎病易感性3型詞條，每年為數千患者找到了IgA腎病易感性3型的基因原因。IgA腎病易感性3型基因檢測基因解碼操作非常簡便。進入http://m.touyanshe.cn，填寫致病基因鑒定檢測申請表，不到一分鐘就可以搞定。即使遇到有不明確的地方，撥打4001601189的電話，也會有非常耐心細致的解答。

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