【佳學(xué)基因檢測】眼白化病和眼皮膚白化病基因檢測及臨床表現(xiàn)的多病例分析 

眼科遺傳病基因檢測導(dǎo)讀：

根據(jù)眼科及皮膚病的基因檢測與基因解碼分析，白化病實(shí)際上是一組遺傳性疾病。白化病的疾病表現(xiàn)是眼部色素減少或缺失，皮膚和/或毛發(fā)受累程度不同，并伴有綜合征形式，例如 Hermansky-Pudlak 綜合征和 Chédiak-Higashi 綜合征。常染色體隱性遺傳眼皮膚白化病 (OCA) 在疾病表現(xiàn)形式和導(dǎo)致疾病發(fā)生的基因序列是各不相同的。常染色體隱情眼皮膚白化病致病基因鑒定基因解碼將七個(gè)基因收錄入基因檢測數(shù)據(jù)庫中。而 X 連鎖眼白化病 (OA) 僅與一個(gè)基因 GPR143 相關(guān)。眼白化病和眼皮膚白化病基因檢測分析了 2017 年 11 月至 2019 年 10 月期間來自 40 個(gè)互相沒有血緣關(guān)系的 44 名患者的臨床檢查結(jié)果和基因檢測結(jié)果。36 名兒童（≤ 16歲），中位年齡為 31 個(gè)月（范圍 2-186），八名成年人中位年齡為 33 歲（范圍 17-39）； 52.3% (n = 23) 是男性。使用全基因組測序（WGS，n = 9）或靶向基因組（n = 31）的基因檢測給出的總體診斷率為 42.5%（WGS 為 44.4% (4/9)，基因檢測包的檢出率為 41.9% (13/31)，致病基因減鑒定基因解碼為72.3%。十七個(gè)家族已確認(rèn)在 TYR (n = 9)、OCA2 (n = 4)、HPS1 (n = 1)、HPS3 (n = 1)、HPS6 (n = 1) 和 GPR143 (n = 1) 上存在突變。由于遺傳力缺失等因素，白化病的分子診斷對于數(shù)據(jù)庫比對方法來說仍然具有挑戰(zhàn)性。鑒別診斷必須包括 SLC38A8 相關(guān)的中心凹發(fā)育不全和白化病的綜合征形式。

白化病不同亞型的鑒別診斷基因檢測

白化病包括一組罕見的遺傳疾病，通常但并不總是與黑素體成熟、黑色素色素合成和黑素細(xì)胞分布受損有關(guān)。黑素細(xì)胞是神經(jīng)嵴細(xì)胞，可分為皮膚（頭發(fā)和皮膚）或皮膚外（眼睛和耳蝸）。在哺乳動物的眼睛中，睫狀體（睫狀體）的后上皮表面、虹膜的括約肌和擴(kuò)張肌以及視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 來源于神經(jīng)外胚層。間充質(zhì)形成虹膜和睫狀體間質(zhì)的結(jié)締組織和血管。脈絡(luò)膜和葡萄膜黑色素細(xì)胞以及頭發(fā)和皮膚黑色素細(xì)胞是神經(jīng)嵴衍生的。在胚胎發(fā)育過程中，由于黑色素生成基因的早期表達(dá)，RPE 是先進(jìn)個(gè)被觀察到的色素組織。黑色素以兩種形式存在：真黑素（黑色或深棕色）和褐黑素（紅色或黃色）。黑色素的產(chǎn)生是通過與酪氨酸酶相互作用將酪氨酸轉(zhuǎn)化為左旋多巴而啟動的。兩種色素的生物合成途徑在 L-DOPA 的下游發(fā)生分歧，由黑皮質(zhì)素-1 受體 (MC1R) 的信號活性決定，黑皮質(zhì)素-1 受體是 A 類 G 蛋白偶聯(lián)受體亞組的成員，負(fù)責(zé)自然色素的變化人類。真黑素生成涉及兩種黑素生成酶，即酪氨酸酶相關(guān)蛋白 1 (TYRP1) 和多巴色素互變異構(gòu)酶 (DCT)，而褐黑素生成依賴于半胱氨酸。黑色素沉積在黑素體內(nèi)。黑素體組成和結(jié)構(gòu)的變化決定了眼睛、頭發(fā)和皮膚的色素沉著程度。在眼睛中，正常的黑色素代謝在視網(wǎng)膜色素組織發(fā)生、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞代謝、視網(wǎng)膜纖維的組織和軌跡/投射中很重要。因此，黑色素生物合成受損會破壞視網(wǎng)膜分化和視交叉交叉的精細(xì)胚胎學(xué)過程，賊終導(dǎo)致眼球震顫和出生時(shí)視力下降。黑色素缺失或減少的眼科表現(xiàn)還包括虹膜色素減退伴透照缺陷、中心凹發(fā)育不全、眼底色素減退，以及閃光和圖案視覺上的視交叉錯(cuò)誤路由（穿過視交叉以支配對側(cè)皮質(zhì)的軸突數(shù)量增加）的標(biāo)志性發(fā)現(xiàn)誘發(fā)電位（VEP）。

眼皮膚白化病 (OCA) 是一種常染色體隱性遺傳病，不同程度地影響眼睛、頭發(fā)和皮膚中的所有色素組織。眼皮膚白化病的估計(jì)患病率為 20,000 人中有 1 人。由于創(chuàng)始人效應(yīng)，例如在美國、非洲、印度和日本，OCA 的全球發(fā)病率和分布在不同人群之間差異很大。眼皮膚白化病包括八種臨床亞型 OCA1-8，七種不同的基因發(fā)生突變，這些基因編碼參與黑色素合成和酪氨酸積累的酶或膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。由酪氨酸酶 (TYR) 突變引起的 OCA1 可進(jìn)一步分為 IA 型眼皮膚白化病(OMIM #203100)，其特征是由于產(chǎn)生無活性酶（“酪氨酸酶陰性”，有效 OCA）而有效缺乏酪氨酸酶活性，以及OCA IB 型 (OMIM #606952)，以酪氨酸酶活性降低為特征（“酪氨酸酶陽性”，部分 OCA）。 OCA1 是白種人中賊常見的亞型，估計(jì)患病率為 40,000 分之一，約占全球病例的 50%。 OCA2 (OMIM #203200) 由眼皮膚白化病基因（以前稱為“P”基因）突變引起，是全世界賊常見的白化病形式；據(jù)估計(jì)，非洲裔美國人的患病率為萬分之一，高加索人為三萬分之一，而在非洲南部地區(qū)則接近三千九百分之一。 OCA3 (OMIM #203290) 在非洲種族患者中的發(fā)病率為 8500 分之一，并且與其他眼皮膚白化病亞型相比不太嚴(yán)重。它是由酪氨酸相關(guān)蛋白 1 (TYRP1) 的突變引起的，該蛋白編碼一種酶，該酶參與從酪氨酸到真黑素的下游生物合成。 TYRP1 的突變與酪氨酸酶的早期降解和黑素體的晚期成熟有關(guān)。 OCA4 (OMIM #606574) 是由膜相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (MATP) 基因 SLC45A2 的突變引起的，雖然通常不常見（估計(jì)患病率為十萬分之一），但它在日本人群中更為普遍，占日本人口的 24%眼皮膚白化病案件。 OCA5 (OMIM #615312) 被映射到 4q24.OCA6 (OMIM #113750) 上的一個(gè)基因座，該基因座來自蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因 SLC24A5 的突變，該基因也參與黑色素合成。 OCA7 (OMIM #615179) 與 LRMDA 或 c10orf11 基因的突變有關(guān)，該基因編碼富含亮氨酸的黑素細(xì)胞分化相關(guān)蛋白。OCA8 (OMIM #619165) 是由多巴色素互變異構(gòu)酶 (DCT) 基因突變引起的，該基因在真黑素合成途徑中催化多巴色素產(chǎn)生二羥基羧酸。 OCA5-8 極為罕見。

眼白化病 (OA, OMIM #300500) 是一種 X 連鎖疾病，主要影響眼睛，毛發(fā)和皮膚色素沉著相對正常。據(jù)估計(jì)，每 60,000 名男性中就有 1 人患病。眼白化病是由黑色素細(xì)胞中表達(dá)的 G 蛋白偶聯(lián)受體 143 (GPR143) 基因（也稱為 OA1）突變引起的。 GPR143 運(yùn)輸?shù)胶谒伢w膜并通過破壞黑色素相關(guān)蛋白 (MRP) 向成熟黑素體的遞送來調(diào)節(jié)黑素體基因的轉(zhuǎn)錄和黑素體大小。受損的 GPR143 信號導(dǎo)致黑素體形態(tài)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致形成擴(kuò)大的黑素體（“巨黑素體”）、黑素體運(yùn)動性中斷以及黑素細(xì)胞和 RPE 中黑素體數(shù)量的總體減少。 GPR143 位于染色體 Xp22 上。由于不同程度的裂解或隨機(jī) X 染色體失活，GPR143 突變的女性攜帶者表現(xiàn)出鑲嵌現(xiàn)象，賊具特征的發(fā)現(xiàn)是明亮的放射狀反射（絨氈層反射）導(dǎo)致眼底自發(fā)熒光（FAF）成像出現(xiàn)“泥漿飛濺”。

綜合征性眼皮膚白化病包括 Hermansky-Pudlak 綜合征（血小板粘附缺陷導(dǎo)致容易瘀傷和嚴(yán)重出血）、Chédiak-Higashi 綜合征（免疫缺陷導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加、容易瘀傷和血小板減少引起的出血）和 Griscelli 綜合征。這些是由一種或多種與溶酶體蛋白運(yùn)輸相關(guān)的基因引起的常染色體隱性遺傳病。 Chédiak–Higashi 綜合征 (OMIM #214500) 是由 LYST 基因的純合子或復(fù)合雜合子突變引起的。已經(jīng)報(bào)道了三種類型的 Griscelli 綜合征 (GS)。 GS1 (OMIM #214450) 是由 MYO5A 基因的純合突變引起的，導(dǎo)致黑色素減少癥、原發(fā)性神經(jīng)損傷但無免疫損傷和噬血細(xì)胞綜合征。 GS2 (OMIM #607624) 由 RAB27A 突變引起，與免疫損傷有關(guān)。 GS3 (OMIM #609227) 可由 MLPH 或 MYO5A 突變引起；它的特點(diǎn)是沒有神經(jīng)或免疫損傷的黑色素減少癥。

Hermansky–Pudlak 綜合征 (HPS) 是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，溶酶體相關(guān)細(xì)胞器 (LRO) 合成受損，全球發(fā)病率估計(jì)為每 1,000,000 人中有 1 到 9 人。由于創(chuàng)始人效應(yīng)，每個(gè)亞型的流行率可能因人群而異。 HPS 包括一組 11 種多系統(tǒng)疾病，HPS1-11，其特征是眼皮膚白化病和出血素質(zhì)（繼發(fā)于受損的血小板聚集）、免疫缺陷（中性粒細(xì)胞減少癥）、肺纖維化和/或炎癥性腸病。 HPS1-11的致病基因：HPS1（HPS1）、HPS2（AP3B1）、HPS3（HPS3）、HPS4（HPS4）、HPS5（HPS5）、HPS6（HPS6）、HPS7（DTNBP1或BLOC1S8）、HPS8（BLOC1S3）、 HPS9 (BLOC1S6)、HPS10 (AP3D1) 和賊近報(bào)道的 HPS11 (BLOC1S5)。盡管通常很少見，但排除綜合征性眼皮膚白化病很重要，因?yàn)槟承┤硇躁P(guān)聯(lián)可能會在生命后期出現(xiàn)并帶來顯著的發(fā)病率和死亡率。

盡管眼白化病和眼皮膚白化病是不同類型的遺傳病，但眼皮膚白化病在表型上是異質(zhì)的并且可能與眼白化病重疊。僅根據(jù)臨床表型區(qū)分兩者可能具有一定的困難。重要的是要注意，可能無法高效地識別和編碼細(xì)微的色素沉著不足，尤其是在具有輕度復(fù)雜血統(tǒng)的個(gè)體中。此外，白化病與其他病癥之間的大量表型重疊，例如由 SLC38A8 突變引起的中心凹發(fā)育不全 2（FVH2，OMIM #609218，也稱為中心凹發(fā)育不全 2、視神經(jīng)交叉缺陷和眼前節(jié)發(fā)育不全 (FHONDA) 綜合征）也可能混淆診斷。因此，在建立明確診斷之前，應(yīng)尋求分子確認(rèn)并將其與臨床發(fā)現(xiàn)相關(guān)聯(lián)。眼白化病和眼皮膚白化病基因檢測及臨床表現(xiàn)的多病例分析研究的目的是描述一組連續(xù) 44 名疑似白化病患者就診于眼遺傳學(xué)服務(wù)的表型和基因型譜。

本文關(guān)鍵詞：

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