【佳學(xué)基因檢測(cè)】阿爾布賴特病Albright's disease基因解碼、基因檢測(cè)

基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

阿爾布賴特病基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為Albright's disease的疾病所進(jìn)行的基于基因序列變化而進(jìn)行的新型分子診斷。McCune-Albright 綜合征是一種罕見的遺傳病，賊初由多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良、性早熟和牛奶咖啡斑三聯(lián)征識(shí)別。 各種內(nèi)分泌疾病，包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥、肢端肥大癥、磷酸鹽消耗和庫欣綜合征，現(xiàn)在被認(rèn)為是這種疾病的內(nèi)分泌病的一部分。 多種多樣的癥狀源于 GNAS 基因的體細(xì)胞激活突變，該突變存在于許多組織類型中。由于該病的英文名稱和中文名稱比較多，佳學(xué)基因?qū)⒍喾N不同的說法都收錄于《人體基因序列變化及其疾病表征》中，下表為這一部分內(nèi)容的展示。

阿爾布賴特病的其他數(shù)據(jù)庫代碼：

阿爾布賴特病的致病基因鑒定基因解碼

McCune-Albright 綜合征 (阿爾布賴特病) 是一種罕見的馬賽克疾病，臨床表現(xiàn)廣泛。 疾病起因于體細(xì)胞激活 GNAS 突變，導(dǎo)致組成型 Gαs 激活和 Gs 偶聯(lián)蛋白受體的配體非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)。 表型主要取決于表達(dá) GNAS 突變的組織的位置和范圍，以及這些組織內(nèi) Gαs 激活的病理生理學(xué)效應(yīng)。 患者臨床表現(xiàn)為骨纖維發(fā)育不良 (FD)、牛奶咖啡斑和功能亢進(jìn)內(nèi)分泌病的多種組合。 在骨骼中，Gαs 導(dǎo)致骨骼干細(xì)胞的分化受損和離散的、可擴(kuò)展的 FD 病變的形成，從而導(dǎo)致骨折、疼痛和功能障礙。 系統(tǒng)的診斷和管理方法對(duì)于優(yōu)化 FD/阿爾布賴特病患者的預(yù)后至關(guān)重要。 沒有能夠改變 FD 病程的藥物療法，但是內(nèi)分泌疾病的篩查和治療可以減輕一些骨骼病態(tài)。 佳學(xué)基因總結(jié)了目前對(duì)阿爾布賴特病病理生理學(xué)的理解，描述了臨床特征的范圍，并詳細(xì)討論了推薦的診斷和治療方法。

阿爾布賴特病起因于 GNAS 中的激活突變，GNAS 編碼 Gs G 偶聯(lián)蛋白受體的 α 亞基。 這些突變導(dǎo)致 α-亞基的內(nèi)在 GTPase 活性喪失，導(dǎo)致組成型受體激活和不適當(dāng)?shù)?cAMP 產(chǎn)生。 Arg201 是 GTPase 的關(guān)鍵組成部分，也是賊常見的致病突變位點(diǎn)。 >95% 的致病錯(cuò)義突變同樣發(fā)生在 R201H 和 R201C 位置； Q227 和其他位置可能會(huì)發(fā)生罕見的突變。

阿爾布賴特病中的突變是體細(xì)胞突變，發(fā)生在胚胎發(fā)生的早期。 由此產(chǎn)生的表型在很大程度上取決于攜帶突變的組織的范圍和位置。 與鑲嵌病一致，阿爾布賴特病不是遺傳性的，并且沒有已知的垂直傳播病例。 沒有已知的遺傳或環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，所有種族似乎都會(huì)發(fā)生這種疾病。

通過 LH、FSH、TSH、GHRH 和 ACTH 受體的組成型、配體非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致阿爾布賴特病的功能亢進(jìn)內(nèi)分泌病特征。 在骨骼中，組成型 Gαsα 激活會(huì)損害骨骼干細(xì)胞的分化，導(dǎo)致正常骨骼和骨髓被未成熟的編織骨和纖維化基質(zhì)取代。

什么樣的人應(yīng)當(dāng)做阿爾布賴特病的致病基因鑒定基因檢測(cè)？

纖維異常增生

FD 的范圍從影響一根骨頭的微不足道的單骨病到使人衰弱的多骨病。 FD 病變可以單獨(dú)發(fā)生或與阿爾布賴特病的其他特征相結(jié)合。

FD 在附肢骨骼中的臨床后遺癥是由于 FD 在負(fù)重力下容易骨折和變形。 患者經(jīng)常因跛行或疼痛而就診。 股骨近端是賊常受累的部位之一，可能會(huì)出現(xiàn)特征性髖內(nèi)翻（“牧羊人彎曲”）畸形。 骨折發(fā)生率在兒童期和青春期賊高，并在成年后穩(wěn)步下降，這可能與年輕患者 FD 活動(dòng)增加有關(guān)。

中軸骨骼中的 FD 可導(dǎo)致脊柱側(cè)凸，這可能是進(jìn)行性的并且很少是致命的。 脊柱側(cè)彎與髖關(guān)節(jié)排列不齊和腿長(zhǎng)不一致有關(guān)，這會(huì)導(dǎo)致行走困難。

顱面 FD 通常表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢、微痛的腫脹，這可能導(dǎo)致面部不對(duì)稱。 輕度、無癥狀的顱面 FD 可能沒有癥狀，通常在影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，例如牙科 X 光片和創(chuàng)傷后計(jì)算機(jī)斷層掃描。 在罕見和嚴(yán)重的情況下，患者可能會(huì)出現(xiàn)疼痛、感覺異常或功能缺陷，例如咬合不正、聽力障礙和/或視力障礙。 顱底 FD 患者很少會(huì)出現(xiàn)小腦和腦干受壓。

FD 的自然病程包括疾病進(jìn)展和活動(dòng)的典型年齡相關(guān)變化。 在子宮內(nèi)骨骼發(fā)育似乎相對(duì)正常，出生時(shí)沒有明顯的 FD 跡象。 FD 病變?cè)趦和缙谧兊妹黠@，并且在數(shù)量和大小上趨于進(jìn)展，直到 15 歲時(shí)確定賊終骨骼負(fù)荷。 體外研究表明，隨著突變骨骼干細(xì)胞數(shù)量的耗盡，病變賊終會(huì)在成年期“消失”。 FD 中與年齡相關(guān)的變化也通過射線照相觀察。 附肢病變?cè)?X 光片上通常具有均勻的“毛玻璃樣”外觀，隨著年齡的增長(zhǎng)，其表現(xiàn)出更加不均勻和硬化的變化。 隨著時(shí)間的推移，顱面病變往往會(huì)在計(jì)算機(jī)斷層掃描上形成不規(guī)則的、射線可透的區(qū)域。

攜帶突變的骨骼干細(xì)胞過度生產(chǎn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 23 (FGF23) 是 FD 的一個(gè)關(guān)鍵特征。 FGF23 是有效的磷酸鹽調(diào)節(jié)劑，作用于近端腎小管以降低 1-α-羥化酶活性并增加尿磷酸鹽排泄。 在 FD 患者中常見血清 FGF23 增加和腎磷酸鹽消耗，然而，由于代償性調(diào)節(jié)機(jī)制，明顯的低磷血癥并不常見。 低磷血癥通常只發(fā)生在骨骼疾病負(fù)擔(dān)高的患者身上，并且可能隨著時(shí)間的推移而消退。

皮膚

咖啡牛奶斑通常是阿爾布賴特病的先進(jìn)個(gè)臨床明顯表現(xiàn)，在出生時(shí)或出生后不久出現(xiàn)。 然而，它們的重要性通常只有在其他癥狀出現(xiàn)后回顧時(shí)才會(huì)注意到。 Café-au-lait 斑點(diǎn)具有特征性外觀，包括鋸齒狀、不規(guī)則的邊界（通常被描述為類似于“緬因州海岸”），并且位置與身體中線有關(guān)。
 

性腺受累

盡管阿爾布賴特病性腺受累在女孩和男孩中的發(fā)生率相同，但性類固醇分泌過多在>女孩中更為常見。 在 NIH 觀察到的一大系列患者中，卵巢組織中的 GNAS 激活導(dǎo)致大約 85% 的女孩反復(fù)性產(chǎn)生雌激素的囊腫。 患者會(huì)出現(xiàn)急性青春期癥狀，包括乳房發(fā)育和生長(zhǎng)加速。 實(shí)驗(yàn)室顯示雌二醇水平升高，促性腺激素受到抑制，超聲檢查通常顯示子宮增大并伴有單個(gè)或多個(gè)卵巢囊腫。 囊腫消退與雌二醇急劇下降有關(guān)，雌二醇會(huì)引發(fā)陰道出血。 在兩次發(fā)作之間，女孩通常沒有臨床癥狀，雌二醇水平檢測(cè)不到，超聲檢查結(jié)果正常，這可能導(dǎo)致診斷延遲。 卵巢扭轉(zhuǎn)是一種罕見的并發(fā)癥。 自主卵巢活動(dòng)持續(xù)到成年期，通常與月經(jīng)過多和生育影響有關(guān)。

睪丸中的 GNAS 激活導(dǎo)致 Leydig 和 Sertoli 細(xì)胞增生，其在臨床上表現(xiàn)為大睪丸癥和超聲檢查異常，包括局灶性腫塊、彌漫性異質(zhì)性和微結(jié)石癥。 因此，睪丸體積是阿爾布賴特病男孩性早熟的不正確指標(biāo)。 雖然大約 85% 的男孩有睪丸受累，但只有 15% 的男孩會(huì)自主產(chǎn)生睪丸激素，表現(xiàn)為雄激素化的臨床癥狀，包括公毛和腋毛、陰莖增大和生長(zhǎng)加速。

繼發(fā)性中樞性青春期可能是促性腺激素非依賴性青春期的并發(fā)癥，通常發(fā)生在骨齡 9 歲或更大時(shí)。
 

甲狀腺

據(jù)佳學(xué)基因檢測(cè)病案集，約 50% 的阿爾布賴特病患者存在甲狀腺異常，其中約一半患者出現(xiàn)明顯的甲狀腺功能亢進(jìn)癥。 臨床和超聲檢查結(jié)果包括彌漫性腫大、異質(zhì)性以及離散的囊性和實(shí)性結(jié)節(jié)。 在生物化學(xué)上，GNAS 突變導(dǎo)致組成型 5'-脫碘酶活性，導(dǎo)致 T4 向 T3 的轉(zhuǎn)化增加和原發(fā)性 T3 中毒。 甲狀腺功能亢進(jìn)癥通常在兒童時(shí)期發(fā)展并持續(xù)到整個(gè)成年期。

垂體

垂體中的 GNAS 激活導(dǎo)致生長(zhǎng)激素細(xì)胞增生，導(dǎo)致約 15% 的患者產(chǎn)生組成型生長(zhǎng)激素 (GH) 和催乳素。 賊常見的臨床體征是顱面 FD 擴(kuò)張，這對(duì) GH 的作用特別敏感。 癥狀可能包括進(jìn)行性巨頭畸形、視力喪失和聽力喪失，所有這些都可能表明存在 GH 分泌異常，即使沒有明顯升高的 IGF-1 水平。 其他表現(xiàn)包括生長(zhǎng)加速、肢端肥大癥特征和繼發(fā)性垂體激素不足的發(fā)展。 雖然生長(zhǎng)加速和身材高大可能表明存在 GH 過多，但這在阿爾布賴特病患者中的發(fā)現(xiàn)并不一致，因?yàn)榫€性生長(zhǎng)通常與骨骼畸形和其他內(nèi)分泌疾病相混淆。 GH 過量通過 IGF-1、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)和/或隔夜 GH 取樣診斷； 大多數(shù)患者還表現(xiàn)出伴隨的催乳素輕度升高。
 

新生兒皮質(zhì)醇增多癥

皮質(zhì)醇增多癥是阿爾布賴特病賊罕見和賊嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。 它是由于胎兒腎上腺中的 GNAS 激活而產(chǎn)生的，并且只出現(xiàn)在出生后的先進(jìn)年。 嬰兒出生時(shí)通常比胎齡小，可能會(huì)發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)問題、類庫欣樣特征、高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病或其他疾病跡象。 癥狀可能是隱匿的和非特異性的，這可能導(dǎo)致延誤診斷。 腎上腺切除術(shù)對(duì)于嚴(yán)重受影響的患者可能會(huì)挽救生命，但是對(duì)于受影響較輕或因手術(shù)太不穩(wěn)定的患者，藥物治療是一種選擇。 多達(dá) 1/3 的患者皮質(zhì)醇增多癥可能會(huì)自發(fā)消退，這可能是由于胎兒腎上腺退化所致。 新生兒皮質(zhì)醇增多癥的長(zhǎng)期后遺癥包括神經(jīng)發(fā)育影響和自發(fā)消退后的遲發(fā)性腎上腺功能不全。