原發(fā)性感染的重大影響

然而，我們不討論人類在繼發(fā)性或再激活感染中的基因控制，主要有兩個原因。首先，繼發(fā)性或潛伏性感染的結果通常受到適應性免疫系統(tǒng)的顯著影響。適應性免疫系統(tǒng)在進化過程中通過趨同進化獨立出現(xiàn)了兩次。盡管其受到基因控制，但該系統(tǒng)及其賦予的免疫力通過體細胞重排產(chǎn)生抗原受體，與種系分開。在繼發(fā)性感染中，適應性免疫系統(tǒng)通過對先前感染的記憶提供增強的免疫力，這本質上是一個體細胞過程。需要重申的是，我們并不是說這一過程不受種系遺傳控制，但我們認為，與原發(fā)性感染相比，種系和體細胞變異對繼發(fā)性感染結果的影響更加復雜。其次，從生理和進化的角度來看，微生物威脅對人類和其他物種構成的根本挑戰(zhàn)，更多來自原發(fā)性感染而非繼發(fā)性感染。在人類中有確鑿的證據(jù)表明，在自然條件下，缺乏或幾乎沒有醫(yī)療保健的人類在出生時的預期壽命至少維持在20到25歲，且在10,000年內(nèi)幾乎沒有變化，直到19世紀末。一半的兒童在15歲之前死亡，且大多數(shù)死于原發(fā)性感染，而非戰(zhàn)斗、戰(zhàn)爭或饑荒。現(xiàn)代人類壽命的增長主要歸功于衛(wèi)生、無菌手術、血清療法、疫苗接種和抗感染藥物的進步，這些進步緊隨細菌學理論而來?，F(xiàn)代人類的適應性免疫反應從50歲左右開始對水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）的效力逐漸減弱，這無疑是2020年的一個重大醫(yī)學問題，但從進化角度來看，這只是一個次要的生物學問題，因為它發(fā)生在晚期，對生殖的影響微乎其微。

人類遺傳假說

因此，人類面臨的一個基本進化和生理問題是：為什么許多兒童因感染死亡？鑒于大多數(shù)兒童（包括死者的親屬）在感染相同或相關微生物后能夠幸存且沒有嚴重后果，這一現(xiàn)象的根本原因是什么？人類遺傳假說正是為了回答這一問題而提出，并通過20世紀上半葉的經(jīng)典遺傳學得到了證實。我們在其他地方回顧了這一領域的歷史。簡而言之，生物統(tǒng)計學家和遺傳學家從1905年開始為植物，1923年為動物，以及1909至1943年期間為人類提供了有關嚴重感染可能具有遺傳起源的原理證據(jù)。植物生物學家通過研究小麥真菌感染，首次提供了有力證據(jù)，證明嚴重感染可能是遺傳的，甚至是孟德爾遺傳的。然而，巴斯德本人也證實，蠶的兩種感染之一——軟化病，屬于“遺傳”的，不是指微生物從父母傳給后代，而是后代繼承了父母的感染傾向。巴斯德雖然沒有意識到孟德爾遺傳定律，也未朝這個方向開展研究。植物感染的遺傳成分后來成為弗洛爾于1942年提出的一般模型。多項研究證實了遺傳背景對動物感染結果的重要性，包括小鼠、大鼠、兔子和豚鼠的研究。在人類中，從1909年到1940年代，研究者采用了多種流行病學和臨床遺傳學方法，其中最具影響力且最有說服力的研究是雙胞胎研究，通過比較同卵雙胞胎和異卵雙胞胎對特定表型的一致性。后來，還進行了同樣有效的過繼研究。

微生物學家、免疫學家和遺傳學家的各自貢獻

有趣的是，免疫學家和微生物學家并未解決原發(fā)性感染過程中個體臨床表現(xiàn)的差異性問題。這一點值得簡要說明。微生物學家通常將微生物視為病因，因此認為個體間的臨床差異是由于某種形式的微生物變異，無論是定性還是定量的。盡管如今絕大多數(shù)病原體殺死的感染者不到1%，微生物學家通常將疾病和死亡歸因于微生物，盡管他們并未記錄哪些具體的微生物變異導致了特定患者的發(fā)病或死亡。免疫學家在這方面是另一種歷史學說的繼承者。許多人不愿承認，免疫系統(tǒng)即便在群體層面有效，在個體層面卻可能無效。大多數(shù)免疫學家依然不承認，至少某些人群可能對特定微生物存在免疫缺陷，盡管這一觀點在邏輯上有很強的說服力。這種情況或許可以部分解釋為何在1917年，許多免疫學家放棄了對感染免疫的研究，因為蘭德斯坦納發(fā)現(xiàn)抗體對半抗原（即自然界中不存在的合成分子）反應的現(xiàn)象震驚了他們。免疫學家一直專注于Kindt和Capra提出的“抗體之謎”，這與感染之謎有所不同（Kindt和Capra，1984年）。微生物學家和免疫學家對解決這一問題不感興趣，這或許可以解釋為何植物、動物和人類遺傳學家的第三個學術群體決定著手解決感染之謎。

臨床和群體遺傳學

快進到20世紀50年代初，人類傳染病遺傳學從傳統(tǒng)遺傳學轉向了分子遺傳學。在接下來的60年中，該領域繼續(xù)分為兩個分支：臨床遺傳學家和群體遺傳學家從不同角度探討這個問題。盡管他們研究的是相同的問題，但提出了不同的假設，并使用不同的方法來描述患者的表型和分析其基因型。群體遺傳學家通過人群研究進行分析，較少關注詳細的臨床表型、家族史和疾病機制。他們對人類遺傳變異進行基因分型，并將其作為標記進行分析，而不是候選的致病變異。相對而言，臨床遺傳學家則進行以患者或家庭為基礎的研究，方法更加精細，開展詳細的臨床研究，直接尋找候選的致病突變，并試圖破譯疾病機制。從事后看來，毫無疑問，在1950年至2010年期間，臨床遺傳學相較群體遺傳學更為信息豐富。傳染病群體遺傳學領域最偉大的成就仍然是1954年發(fā)現(xiàn)的HbS性狀，該性狀可使個體對嚴重的惡性瘧原蟲瘧疾具有十倍的抵抗力，這一發(fā)現(xiàn)標志著該領域的誕生。后續(xù)的群體研究并未發(fā)現(xiàn)如此高的遺傳保護或易感性，即使這些研究揭示了IL28B變異在丙型肝炎病毒感染清除中的重要作用。此外，嚴重瘧疾的十倍抗性更多的是告訴我們，嚴重感染對人類遺傳變異分布的影響（如瘧疾選擇了HbS等位基因），而不是人類基因型與嚴重感染之間的因果關系（HbS雜合子未能完全免受瘧疾侵害）。

感染易感性/抵抗力的“孟德爾”基礎

到2010年為止，已有基因解碼指出至少200種先天性免疫缺陷和3種孟德爾感染抗性。這一領域的起源可追溯到1946年，當時發(fā)現(xiàn)常染色體隱性疣狀表皮發(fā)育不良，盡管這一領域的起步常被歸因于1952年發(fā)現(xiàn)的X連鎖無丙種球蛋白血癥和1950年發(fā)現(xiàn)的常染色體隱性中性粒細胞減少癥。自此，相關研究揭示了許多由先天免疫缺陷引起的傳染病案例。該領域的核心概念是克勞德·伯納德的決定論，與群體遺傳學家常用的易感性概念有所不同。1996年是一個重要的轉折點，科學家首次發(fā)現(xiàn)了孟德爾抗性及其對應特定傳染病易感性的分子遺傳基礎：對HIV感染的抗性和對弱毒性分枝桿菌的易感性。CCR5缺陷導致的CD4+ T細胞對HIV的抗性，受到1976年關于抗間日瘧原蟲個體紅細胞缺乏Duffy抗原研究的啟發(fā)。然而，直到1995年，才通過DARC啟動子中一個細微突變的發(fā)現(xiàn)，確定了這一表型的分子遺傳基礎。特定健康患者中所發(fā)現(xiàn)的“特發(fā)性”分枝桿菌感染的孟德爾基礎尤為令人驚訝，因為它與20世紀50年代以來描述的其他原發(fā)性免疫缺陷的發(fā)現(xiàn)相矛盾，這些免疫缺陷通常伴隨免疫異常和多種感染。孟德爾分枝桿菌病易感性（MSMD）被證實是由IFN-γ免疫的先天性錯誤引起的。尋找“孟德爾感染”分子基礎的啟示，來源于1986年和1993年發(fā)現(xiàn)的小鼠特定感染的單基因病變，如Mx和Nramp1，以及植物領域的相關研究。

傳染病的單基因基礎

自1946年起，只有5種嚴重的人類傳染病被證實具有孟德爾遺傳性，且往往在家族中呈現(xiàn)遺傳性（見表1）。這些疾病的分子遺傳基礎于1996年被揭示，證實其孟德爾遺傳特性。盡管如此，絕大多數(shù)傳染病并非孟德爾遺傳。然而，迄今為止研究的所有傳染病中，至少在一個兒童身上已證明它們是單基因病。包括病毒、細菌、真菌和寄生蟲病在內(nèi)，超過15種人類感染屬于這一類（見表1）。這些感染的標志之一是遺傳異質性，包括基因座和等位基因異質性。而這些感染在生理上表現(xiàn)出一定的同質性。例如，MSMD是由IFN-γ免疫的先天性缺陷引起的，已知涉及15種基因和30種等位基因突變；慢性粘膜皮膚念珠菌病(CMC)則是由IL-17A/F免疫的先天性缺陷引起的，涉及10種基因和11種等位基因突變。隨著下一代測序技術（NGS）的應用，遺傳異質性和生理同質性的概念得到了進一步發(fā)展。2010年成為另一個轉折點，因為NGS使臨床遺傳學和群體遺傳學家能夠使用相同的遺傳數(shù)據(jù)，顯著拉近了這兩個領域的距離。得益于這種聯(lián)合研究方法，關于嚴重傳染病背后單基因病變的研究蓬勃發(fā)展。例如，人群研究發(fā)現(xiàn)P1104A TYK2等位基因的純合性是結核病易感性的一個因素。然而，我們并不是說所有新的遺傳病因都能輕易與已知病因在生理上聯(lián)系起來。例如，SNORA31突變被認為是單純皰疹性腦炎的病因，但它似乎與TLR3通路中的突變無關。這項工作可能需要時間去解決，正如解開一個巨大的拼圖。然而，我們有理由預測，對于每種嚴重的傳染病，必定存在一個對應的、最終能被解開的分子謎題。

人類傳染病遺傳學：何去何從？

這些研究提出了三個關鍵問題，這些問題位于臨床和群體遺傳學的交叉點。首先，這種單基因病變模型（通常表現(xiàn)為不完全外顯率、遺傳異質性和生理同質性）是否適用于所有嚴重感染？迄今為止研究的所有感染中，至少在一名患者中已發(fā)現(xiàn)是單基因的，但這是否適用于所有類型的感染，無論是罕見的還是常見的？其次，是否只有罕見的遺傳病因，占常見感染的一小部分（且可以說罕見感染的比例更高）？最近發(fā)現(xiàn)，TYK2 P1104A純合突變是結核病的常見隱性病因，這表明單基因（但非孟德爾）感染可能比以前認為的更為常見。對于任何特定感染，包括常見感染，單基因形式的比例是多少？第三，不完全外顯率的決定因素是什么？這一點尤為重要，因為不同的感染已被證明與等位基因相關，且相同的等位基因在不同患者中可能引發(fā)不同類型的感染，例如，單純皰疹性腦炎和流感肺炎似乎都是由TLR3突變引起的，但影響的患者群體不同。遺傳修飾因素可能在此發(fā)揮作用，盡管微生物的數(shù)量和感染途徑等因素也可能是關鍵。感染易感性還可能存在雙基因或寡基因形式。大規(guī)模的基于人群的研究有助于解決這三個問題。例如，SARS-CoV-2疫情促成了COVID-19人類遺傳學研究（COVID-19人類遺傳學），這是一個國際聯(lián)盟，旨在分析曾經(jīng)健康且相對年輕（<50歲）的患者中危及生命的COVID-19的遺傳基礎。在這一背景下，值得注意的是，盡管單基因抗感染研究逐步發(fā)展，但與單基因易感性研究相比，其發(fā)展速度和范圍相對較慢。三個引人注目的耐藥性病例分別出現(xiàn)在1976年、1996年和2003年，涉及間日瘧原蟲感染（Miller 等人，1976年）、HIV感染（Dean 等人，1996年；Liu 等人，1996年；Samson 等人，1996年）和諾如病毒感染（Lindesmith 等人，2003年）。而對間日瘧原蟲的耐藥性基因損傷直到1995年才被描述（Tournamille 等人，1995年）。令人驚訝的是，盡管這一領域尚處于起步階段，但有一小部分人類對一些非常常見的病原體具有完全的自然免疫，這已通過陰性血清學檢測得以證實。

臨床意義

許多嚴重感染可能具有單基因基礎，且具有不完全外顯率和遺傳異質性，但在某些患者中表現(xiàn)出生理同質性，這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床和生物學意義。從臨床角度看，這些發(fā)現(xiàn)為患者提供了分子診斷，并為家屬的遺傳咨詢提供了可能性。了解疾病的發(fā)病機制總是對臨床有益的，哪怕并非能立刻加速診斷過程。這為通過恢復免疫功能的預防或治療方法提供了基礎。例如，由遺傳性細胞因子缺陷引起的感染，最好通過相應的重組細胞因子或由該細胞因子調控的關鍵產(chǎn)物來預防或治療。最好的例子是使用重組IFN-γ治療那些因基因缺陷無法產(chǎn)生IFN-γ的患者（Alangari 等人，2011年；Holland，2001年）。此外，闡明罕見單基因病例中傳染病的發(fā)病機制還可以揭示在更常見患者中（例如HIV感染者）的作用機制（Zhang 等人，2017年）。最后，疫苗開發(fā)也將從這種研究方法中受益，因為疫苗的目的是保護那些具有遺傳易感性的個體，而自然免疫力強的個體則無需接種疫苗，并且可能是任何臨床試驗中的主要干擾因素（Glass 等人，2012年）。這些研究的生物學意義也不容忽視。遺傳缺陷揭示了相應基因的冗余和非冗余作用，以及這些作用在生態(tài)和進化選擇中的功能（Barreiro 和 Quintana-Murci，2010年；Quintana-Murci，2019年；Quintana-Murci 和 Clark，2013年）。這些研究為自然免疫力的定義提供了基礎（Quintana-Murci 等人，2007年）。這與在動物疾病模型下進行的實驗性感染研究相對照，形成了對比和補充（Casanova 和 Abel，2004年；Fortin 等人，2007年；Quintana-Murci 等人，2007年）。此類研究還定義了人類基因的冗余程度：冗余度低的基因突變后可能導致多種感染；冗余度高的基因突變后通常僅會導致一種或幾種感染；完全冗余的基因不會引發(fā)任何感染表型；而具有有益冗余的基因突變則可能產(chǎn)生對一種或多種感染的抵抗作用（Casanova 和 Abel，2018年）。

生物學意義

該領域的生物學意義顯而易見，或許比臨床意義更為突出。實際上，通過人類遺傳學的方法研究自然免疫力已推翻了許多免疫學的傳統(tǒng)觀念（Casanova 等人，2013年）。例如，TLR3和IL-1R以外的TLR曾被認為對宿主防御各種傳染性病原體至關重要。然而，IRAK4和MyD88缺陷的發(fā)現(xiàn)表明，這些基因對宿主防御肺炎球菌和葡萄球菌至關重要，但在其他方面幾乎是多余的（Casanova 等人，2011年；Ku 等人，2007年；Picard 等人，2003年；von Bernuth 等人，2008年、2012年）。這一方法還揭示了除白細胞外，其他細胞在免疫反應中的作用（Zhang 等人，2019年）。例如，TLR3突變被證明是單純皰疹病毒腦炎和流感肺炎的根本原因，其機制不是破壞白細胞免疫，而是損害皮質神經(jīng)元和肺上皮細胞的病毒內(nèi)在免疫（Casanova 等人，2011年；Casrouge 等人，2006年；Lafaille 等人，2012年；Lim 等人，2019年；Zhang 等人，2007年；Zimmer 等人，2018年）。這些研究及其他相關研究與免疫學的傳統(tǒng)預測存在矛盾，這是一個值得進一步探討的話題，遠遠超出了本章的范圍。可以說，研究發(fā)現(xiàn)，自然條件下對感染的免疫力比以往預期的具有更高的冗余度（Casanova 和 Abel，2018年）。先天性免疫缺陷對特定感染的特異性并非源于特定分子相互作用，正如大多數(shù)免疫學特異性那樣。相反，它反映了宿主防御基因缺陷的廣泛冗余性，臨床上僅表現(xiàn)為保護性免疫的缺陷。這些缺陷可以被視為感染的先天性免疫缺陷。