【佳學基因檢測】波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測Potocki-Shaffer syndrome

遺傳病、罕見病基因檢測導讀：

《骨科基因檢測機構推薦》在列舉了北京、上海等地區(qū)的知名基因檢測構的同時，也介紹了通過基因檢測阻斷遺傳的疾病介紹。波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測是通過基因測序、染色體分析等方法，檢測英文名稱為Potocki-Shaffer Syndrome,又被譯為波托茨基-謝弗征候群的疑似疾病的確診、重新診治的疾病表現。如果臨床診斷正確，波托茨基-謝弗綜合癥 (PSS) 是一種罕見的非反復性連續(xù)基因缺失綜合征，基因突變發(fā)生在染色體 11p11.2。 根據佳學基因的記錄，正確診斷的患者存在三個基因單倍體不足的賊小區(qū)域，ALX4（頂葉孔）、EXT2（多發(fā)性外生骨疣）和 PHF21A（顱面異常和智力障礙）。波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測表型的其余部分仍然與數據庫記錄的特定基因無關，在這種情況下，需要基于基因解碼的技術進行分析。 波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測分享兩個新案例。 由于缺失的大小變化很大，骨科疾病的致病基因鑒定基因解碼根據波托茨基-謝弗綜合癥的定義將患者分成了三組。 基因解碼研究依據基因檢測結果及臨床表征將23 例歸為有效波托茨基-謝弗綜合癥 病例（ALX4、EXT2 和 PHF21A），其中14 例具有 EXT2-ALX4，3 例僅具有 PHF21A。 在后者中，同科疾病基因解碼記錄了一個新的男性患者童，表現出發(fā)育遲緩、牛奶咖啡斑、產后內襯過度生長和西樣癲癇性腦病。 骨科疾病的基因解碼認為波托茨基-謝弗綜合癥病例可能在生命早期出現癲癇性痙攣，而 PHF21A 很可能是致病基因。 鑒于它們的微妙表現，這些可能會被忽視，如果不加以治療，可能會導致疾病向嚴重型轉化或發(fā)育過程的惡化。 及時的治療可能會改善波托茨基-謝弗綜合癥的臨床表現并改善患者的預后。 基于基因解碼的基因檢測分析還表明 PHF21A 是過度生長表型的候選基因。

染色體基因檢測與染色體疾病

結構遺傳變異是一類通?？缭匠^ 1 kb 的序列改變。 它們包括數量變異，如拷貝數變異 (CNV)、賊普遍的結構變異類型和其他改變，包括染色體重排。 它們可以跨越數千到數百萬個堿基，其拷貝數因個體而異，并且是 DNA 獲得或丟失的結果。

CNV 可能導致基因組紊亂、與大量收益相關的孟德爾疾病和遺傳物質丟失。 目前已知許多明確描述的基因組疾病，可分為兩大類：反復性基因組疾病，跨越同一區(qū)域并在不同患者中獨立從頭開始，以及非反復性基因組疾病，其范圍不同 在每個患者中，盡管總是包括疾病相關基因。 反反復生的重排是由側翼低拷貝重復序列 (LCR) 或重復元素（如 LINE 和 HERV 元素）之間的非等位基因同源重組 (NAHR) 引起的。 非經常性重排是由更復雜的機制引起的，例如非同源末端連接 (NHEJ)、叉停滯和模板轉換 (FoSTeS)/微同源介導的 BIR (MMBIR)。 因此，它們的斷點是可變的，阻礙了與疾病相關的致病基因的鑒定。

基因組疾病可包括 (i) 連續(xù)基因缺失或重復，如 Williams-Beuren 綜合征 (MIM# 194050) 中所見，其中存在不止一個致病基因或 (ii) 基因或基因部分（外顯子）的 CNV 導致 孟德爾疾?。ɡ?，Rubinstein-Taybi 綜合征；MIM# 180849）。

主要的分子機制與劑量敏感基因的變化有關，換句話說，其劑量對確定健康表型至關重要的基因。 導致單倍體不足的缺失或導致三倍敏感性的重復都可能導致表型。 在基因組疾病的關鍵區(qū)域內鑒定致病基因是復雜的。 它可以依賴于 GnomAD 聯盟提供的單倍體不足分數的可用性，以及對幾個受影響的受試者的檢測，這些受試者具有在幾個候選基因上顯示重疊的刪除/重復區(qū)域。

染色體基因檢測與波托茨基-謝弗綜合癥

波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測將注意力集中在波托茨基-謝弗綜合癥綜合征 (PSS) 上，這是一種罕見的非反復性連續(xù)基因缺失綜合征，定位于 11p11.2 (MIM# 601224)。 經典表型包括多發(fā)性外生骨疣、雙頂孔和神經發(fā)育遲緩作為主要特征。 男性的顱面異常、癲癇、手指變細、眼睛和聽力異常、甲狀腺機能減退、免疫缺陷和生殖器畸形也有報道。

佳學基因檢測數據庫記錄存在三個基因單倍體不足的關鍵賊小區(qū)域：aristaless 樣同源框 4（ALX4、MIM* 605420）、exostosin 2（EXT2、MIM* 60821）和 PHD 指蛋白 21A（PHF21A、MIM* 608325）。 在極少數情況下，缺失會向著絲粒延伸，導致與 WAGR 綜合征（Wilms 腫瘤、無虹膜、泌尿生殖系統(tǒng)異常/性腺母細胞瘤和智力低下）重疊。 PAX6（導致無虹膜癥，MIM# 106210）和 WT1 基因（誘發(fā) Wilms 腫瘤、生殖器異常和腎病，MIM# 194072）的單倍體不足導致主要的 WAGR 特征。

波托茨基-謝弗綜合癥記錄了根據缺失中波托茨基-謝弗綜合癥綜合征相關基因的存在將患者分為三類（ALX4、EXT2 和 PHF21A；EXT2-ALX4；僅 PHF21A）。 波托茨基-謝弗綜合癥綜合征還有一個新的 PSS 女性患者案例 (Decipher 286390) 和第三個在男性中發(fā)現的賊小的 11p11.2 新發(fā)微缺失染色體突變。染色體檢測跨越 PHF21A (Decipher 415213) 發(fā)育遲緩 (DD)、智力障礙 (ID)、牛奶咖啡斑 , liner 產后過度生長, 西樣耐藥性癲癇。 后一種情況有助于更好地定義 PHF21A 在表型中的作用。
 

涉及 ALX4、ELX2 和 PHF21A 基因缺失的患者具有主要的波托茨基-謝弗綜合征特征：雙頂孔、多發(fā)性外生骨疣以及分別與 ALX4、ELX2 和 PHF21A 相關的智力障礙和顱面異常。 還建議使用 ALX4 的單倍體不足來解釋一些患有 PSS 的男性的小陰莖。

SLC35C1、PEX16 和 GYLT1B 已被提議作為大多數波托茨基-謝弗綜合征患者的肌張力減退的候選基因。 實際上，這些基因并非單倍體不足（pLI 分數接近 0），它們不太可能導致這種情況。

波托茨基-謝弗綜合征基因檢測對 PHF21A 在波托茨基-謝弗綜合征中的作用進行了深入研究。 在患有智力發(fā)育障礙和顱面畸形的患者中發(fā)現了PHF21A 的破壞性變異，例如平衡易位、截短或錯義變異。 值得注意的是，PHF21A 破壞也與肌張力減退和不同類型的癲癇有關，其中包括西樣癲癇性腦病。 West 綜合征 (WS) 包括由嬰兒痙攣癥（癲癇）、高度節(jié)律失常（EEG 模式）和智力障礙組成的三聯征。 WS 的嬰兒痙攣是微妙而短暫的，它們會在 2 歲時消失，如果沒有經過訓練和有經驗的眼睛識別，通常會被忽視。 他們的早期診斷和更為及時的治療延遲對于避免他們的長期發(fā)病率（例如智力殘疾或更嚴重的癲癇類型）至關重要。

波托茨基-謝弗綜合征基因檢測注意到，在疾病的初始階段（10 個月大），患者 1（密碼 415213）也被診斷出 West 綜合征，這表明該特征存在于 PSS 的早期階段。 我們分析了整個 PSS 文獻隊列中癲癇/癲癇發(fā)作的報告，但我們無法找到更多嬰兒痙攣癥/WS 病例。 我們認為診斷時先證者的年齡可能是賊相關的解釋，因為嬰兒痙攣癥的早期發(fā)作和微妙的臨床表現。 在某些情況下，不良的臨床描述或不同的缺失大小可能隱藏了 WS 特征。 另一方面，我們發(fā)現了兩個新生兒，同時在具有 PHF21A 點突變（一個截斷和一個錯義變異）的病例中搜索嬰兒痙攣癥。 我們的觀察需要未來的臨床證實； 但是，如果嬰兒痙攣癥確實存在于 PSS 的早期階段并且未得到治療，它們可能會導致智力障礙或這種疾病中描述的更嚴重類型的癲癇。 由于 PHF21A 與智力障礙密切相關，我們認為它也可能是嬰兒痙攣癥和癲癇癥的主導基因。

由 PHF21A 編碼的組蛋白甲基閱讀器蛋白 (BHC80) 以其在胚胎發(fā)生過程中調節(jié)大量神經元基因的作用而聞名，它在神經細胞和面部骨骼結構的發(fā)育中尤為重要。 它是一個非常保守的基因，對變異高度不耐受（pLI = 1.0；Z-score = 2.86，GnomAD ver.2.1.1 http://gnomad.broadinstitute.org/）。 這種閱讀器蛋白是 LSD-coREST 復合體的一部分，并通過專門的基序識別核心 H3K4 上的表觀遺傳標記，研究人員推測這有助于保持組蛋白去甲基化和基因關閉（抑制）。 這些目標基因具有特定的順式調節(jié)元件，稱為抑制元件 1 (RE1) 或神經限制性消音器 (NRS)。 其中包括 SCN2A 或 SCN3A，鈉通道編碼基因，與癲癇性腦病密切相關。 PHF21A 單倍體不足確實改變了這些基因的表達，正如在患者衍生的 PHF21A 單倍體不足細胞系中所證明的那樣。

關于畸形特征，如短頭/小頭畸形和輕度小頜畸形，PHF21A 的作用得到了斑馬魚模型的生成和拯救的支持，其中 PHF21A 直系同源抑制在頭部、面部和下巴的發(fā)育中產生異常。 然而，并非所有具有影響 PHF21A 的缺失的患者都存在這些特征，這表明外顯率不有效。